Преглед инхибитора ЈАК-а

Садржај

• Шта раде
• Ксељанз (тофацитиниб)
• Олумиант (барицитиниб)
• Јакафи (руксолитиниб)
• Ринвок (упадацитиниб)
• Шта је у цевоводу?
• Могући нежељени ефекти

Инхибитори Јанус киназе (ЈАК) су група лекова који инхибирају активност и одговор једног или више ензима Јанус киназе (ЈАК1, ЈАК2, ЈАК3 и ТИК2). Ови ензими подстичу упале и аутоимуност. У ометању сигналних путева који то омогућавају, ЈАК инхибитори могу помоћи у лечењу карцинома и запаљенских болести, као што су реуматоидни артритис (РА) и псоријатични артритис (ПсА).

Осим што нуде могућност лечења када други не успеју, инхибитори ЈАК долазе у облику таблета, што је обично привлачније од потребе за ињекцијом или инфузијом биолошког лека.

Тренутно је у САД доступно само неколико лекова који инхибирају ЈАК. Су:

• Ксељанз (тофацитиниб)
• Олумиант (барицитиниб)
• Јакафи (руксолитиниб)
• Ринвок (упадацитиниб)

Сви одобрени инхибитори ЈАК циљају све ензиме ЈАК. Неколико других је тренутно у развоју, од којих су многи селективни за одређене ЈАК ензиме.

Шта раде

Људи са РА, раком и другим запаљенским стањима стварају превише цитокина. Ови протеини играју кључну улогу у подстицању упале.

Генерално је запаљење добра ствар јер помаже у заштити тела од болести. Међутим, када се цитокини прикаче на рецепторе имуних ћелија, ћелије добијају поруку да производе још више цитокина. ЈАК ензими затим додају хемијски фосфат својим рецепторима, што привлачи СТАТ протеине. СТАТ протеини се даље везују и множе.

Резултат свега тога је веће запаљење, због чега ствари постају проблематичне. Међу забринутостима је то што сте због тога подложни свим врстама аутоимуних болести - стања у којима ваш имунолошки систем напада здрава, нормална ткива у вашем телу.

ЈАК ензими су главни доприносиоци процесу који ствара и одржава аутоимуност. Блокирајући ове ензиме, ЈАК инхибитори заустављају аутоимуни процес и поруке које долазе од цитокина. То смирује имунолошки систем који погрешно пушта, помаже у ублажавању упале и ублажава друге сродне симптоме.

Ксељанз (тофацитиниб)

Ксељанз је добио одобрење америчке Управе за храну и лекове (ФДА) 2012. године и један је од најчешће прописаних лекова у својој класи.

Користи

Ксељанк је одобрен за лечење:

• Реуматоидни артритис
• Псоријатични артритис
• Улцеративни колитис

Иако тренутно није одобрен за другу употребу, неколико студија сугерише да је Ксељанз ефикасан у лечењу:

• Кронова болест
• Алопеција ареата
• Витилиго
• Псоријаза
• Атопијски дерматитис

Лек се може користити ван ознака за ова и друга стања.

Формулације и дозирање

Лек је доступан у таблети од 5 милиграма (мг) и таблети са продуженим ослобађањем од 11 мг.

Истраживање у току

Истраживање Ксељанка за псоријазу дало је позитивне резултате.

Анализа 2019 у Британски часопис за дерматологију обједињени подаци из једне студије фазе 2, четири студије фазе 3 и једне дуготрајне продужне студије састављене од болесника са псоријазом који су користили тофацитиниб.Истраживачи су открили да они који користе тофацитиниб имају смањене симптоме, укључујући кожне плакове, што је довело до побољшаног квалитета живот.

Лек се добро подносио, а безбедност и нежељени ефекти били су слични онима код лечења антиреуматичних лекова који модификују болест (ДМАРД). Даље, учесници који су узимали 10 мг дневно показали су веће побољшање од оних који су узимали 5 мг дневно.

Ефикасност лека била је упоредива са метотрексатом или биолошким Енбрелом (етанерцепт) у дози од 50 недељно. Већа доза је била упоредива са дозом Енбрела од 100 мг недељно.

Аутори су закључили да Ксељанз има профил користи и ризика сличан осталим системским третманима и да је боља опција за људе који преферирају оралну терапију од ињекционих биолошких лекова.

Ксељанз за реуматоидни артритис

Истраживање објављено у издању од јануара 2019 Ланцет сугерише да су инхибитори ЈАК најсигурнији и најефикаснији лек за алопецију ареата, аутоимуно стање због којег коса опада на деловима. Верује се да лекови блокирају кључне сигналне путеве одговорне за активност болести.

Олумиант (барицитиниб)

ФДА је одобрила Олумиант 2018. године.

Користи

Олумиант је одобрен за одрасле са умерено до озбиљно активним реуматоидним артритисом који претходно нису имали одговарајући одговор на терапије инхибиторима метотрексата или фактора некрозе тумора (ТНФ).

У Европи је одобрен као други третман за умерено до озбиљно РА код одраслих, било као монотерапија или у комбинацији са метотрексатом.

Иако тренутно није одобрено за ову употребу, студија из 2020. године сугерише да би комбиновање барицитиниба са антивирусним средствима директног деловања могло смањити инфективност, репликацију вируса и упалу повезану са ЦОВИД-19.

Барицитиниб је такође проучаван као третман псоријазе. Студија из 2016. године известила је о значајном побољшању симптома, али потребно је више истраживања. Употреба за псоријазу се сматра ненаменском.

Формулације и дозирање

Олумиант је доступан у облику таблете од 2 мг једном дневно. ФДА није одобрила дозу од 4 мг, наводећи озбиљне нежељене реакције. Студије су показале да су инфекције горњих дисајних путева и високи нивои холестерола ретки, али чешћи код барицитиниба у већим дозама. У

Истраживање у току

Према извештају из 2019. објављеном у Истраживање артритиса и неге, Монотерапија олумиантом (појединачно лечење) од 4 мг дневно пружа ефикасну контролу болести код људи са реуматоидним артритисом.

Пацијенти у студији који нису добро реаговали само на барицитиниб показали су побољшану контролу болести када је додат метотрексат.

Јакафи (руксолитиниб)

Јакафи је ФДА први пут одобрио 2011. године.

Користи

Јакифи је одобрен за лечење:

• Средња или високо ризична мијелофиброза, укључујући примарну мијелофиброзу
• Мијелофиброза пост-полицитемије вере
• Пост-есенцијална мијелофиброза тромброцитемије

Руколитиниб се може користити изван ознаке за неколико других индикација.

Проучава се као потенцијални третман болести трансплантата против домаћина. До сада су резултати обећавали код људи са овом болешћу који немају озбиљну дијареју или који нису добро реаговали на друге доступне терапије. У

Такође се истражује због:

• Псоријаза плака
• Алопециа ареата
• Релапсирани дифузни лимфом великих Б ћелија
• Периферни лимфом Т-ћелија

Формулације и дозирање

Овај лек је доступан у облику таблета у дозама од 5 мг до 25 мг. Број тромбоцита мора се пратити пре него што започнете са Јакафијем и док га узимате због ризика од тромбоцитопеније, анемије и неутропеније.

Истраживање у току

Руколитиниб (ИНЦБ18424) је развијен за лечење мијелофиброзе средњег или високог ризика која погађа коштану срж, и за полицитемију веру када други третмани нису успели. Дизајниран је да инхибира ЈАК1 и ЈАК2. Студије фазе 3 показале су значајне користи у ублажавању симптома мијелофиброзе.

Крајем 2011. године, локални лек Руколитиниб одобрен је за лечење мијелофиброзе; одобрен је 2014. године за лечење полицитемије вере.

Тренутно су у току клиничка испитивања руксолитиниба за лечење псоријазе плака, алопеције ареате, карцинома панкреаса и две врсте лимфома.

Ринвок (упадацитиниб)

Ринвок је новији лек у овој групи, који је добио одобрење ФДА 2019.

Користи

Ринвок је одобрен за лечење одраслих са умерено до озбиљно активним реуматоидним артритисом који нису добро реаговали или нису могли да толеришу метотрексат.

У току су студије за Ринвок као третман за:

• кронова болест
• Улцеративни колитис
• Атопијски дерматитис
• Анкилозирајући спондилитис
• Псоријаза
• Псоријатични артритис
• Упална болест црева

Ове употребе нису одобрене од стране ФДА и стога се сматрају ван ознака.

Формулације и дозирање

Овај лек је доступан у облику таблете од 15 мг који се узима једном дневно.

Истраживање у току

Резултати су углавном били позитивни за Ринвок као третман за горе одобрене неодобрене намене.

Истраживање објављено крајем 2019. известило је да је упадацитиниб био ефикасан и добро се подноси код људи са активним анкилозирајућим спондилитисом који нису толерисали нестероидне антиинфламаторне лекове или су добро реаговали на њих. Аутори су препоручили даље испитивање лека за аксијални тип спонилоартрозе.

Лечење реуматоидног артритиса-ефикасно

Шта је у цевоводу?

Тренутно се развијају и тестирају цевоводни лекови, али још увек нису одобрени од стране ФДА за било какву употребу. Сваки од ових лекова мора проћи кроз три фазе клиничких испитивања пре него што се може доставити ФДА на одобрење.

Неколико инхибитора ЈАК пролази кроз цевовод, пролазећи кроз клиничка испитивања која имају за циљ да утврде њихову сигурност и ефикасност у лечењу различитих аутоимуних стања.

Филготиниб (ГЛПГ0634)

Филготиниб је високо селективни инхибитор ЈАК1 који се испитује као третман за:

• Реуматоидни артритис
• Псоријатични артритис
• Упална болест црева (Црохнова болест, улцерозни колитис)
• ХИВ болест

„Високо селективан“ значи да циља само одређене ЈАК ензиме, а не велику групу од њих. Истраживачи претпостављају да би ово могло значити веће дозе са мање нежељених ефеката.

Статус

Завршена су испитивања фазе 3. Крајем 2019. године произвођач је поднео нову пријаву за лек (НДА) заједно са апликацијом за приоритетни преглед, која понекад убрзава поступак одобравања.

Од средине 2020. године, ФДА није донела одлуку о НДА. Пријаве су такође предате регулаторним агенцијама у Европи и Јапану.

Издвајамо из истраживања

Ево примера за понети из досадашњих истраживања филготиниба.

Употреба за РА:

• Две фазе 2б испитивања за РА показале су да је овај лек ефикасан и у комбинацији са метотрексатом и као монотерапија.
• Испитивања фазе 3 показала су да је филготиниб ефикасан за људе са активним РА који нису реаговали или нису могли толерисати биолошке ДМАРД и за оне који никада нису узимали метотрексат.
• Једногодишње испитивање фазе 3 показало је да су резултати конзистентни током целог трајања студије.
• Анализом поређења филготиниба у различитим дозама и у комбинацији са различитим РА лековима утврђено је да је дневна доза од 100 мг или 200 мг плус метотрексат најефикаснији режим лечења РА. Аутори наводе да нема значајног ризика од озбиљних нежељених ефеката.

Употреба за друге болести:

• За псоријатични артритис, испитивање фазе 2 2020. године показало је да је филготиниб значајно побољшао квалитет живота повезан са здрављем код 131 учесника.
• За кронова болест, студија из фазе 2 из 2017. године показала је да је филготиниб значајно више смањио симптоме од плацеба код људи са активном болешћу.
• Према другој студији до 2020. године, чини се да филготиниб доноси благотворне промене које могу смањити активацију имунолошког система ХИВ болест.

Пефицитиниб (АСП015К)

Пефицитиниб инхибира два специфична ензима, ЈАК 1 и ЈАК 3, и тренутно се истражује за лечење реуматоидног артритиса.

Статус

Покуси фазе 3 су завршени и произвођач је ФДА поднео нову пријаву за лек. Овај лек је одобрен за реуматоидни артритис у Јапану под брендом Смираф.

Издвајамо из истраживања

• Показано је да лек побољшава резултате РА у две студије фазе-2б.
• Два испитивања фазе 3 показала су да пефицитиниб може побољшати исходе код људи са РА који нису добро реаговали на друге лекове и имају умерено до озбиљно активну болест.
• Студије сугеришу да је пефицитиниб супериорнији од плацеба у смањењу симптома и сузбијању оштећења зглобова.
• Било је добро подношљиво и имало је позитивне резултате који су остали доследни током целог трајања једногодишње студије.

Итацитиниб (ИНЦБ039110)

Итацитиниб је под истрагом као третман за:

• Псоријаза плака
• Хронична болест трансплантата против домаћина

Такође је предложено као могућа терапија за ЦОВИД-19 због специфичних ефеката на имуни систем.

Статус

Тренутно су у току испитивања фазе 2 за испитивање ефикасности и безбедности Итацитиниба за лечење псоријазе плака. Лек је прешао у фазу 3 за хроничну болест трансплантата против домаћина, упркос неуспеху у испитивањима за акутни облик овог стања.

Од средине 2020. године истраживање ЦОВИД-19 још није почело.

Истакните истраживање

Студија фазе 2 објављена 2016. године показала је значајно побољшање у процени симптома псоријазе плака.

Аброцитиниб (ПФ-04965842)

Аброцитиниб је орални селективни инхибитор ЈАК1 који се тренутно истражује за лечење:

• Псоријаза плака
• Атопијски дерматитис, умерен до тежак, код одраслих и адолесцената
• Витилиго
• Алопециа Ареата
• Аутоимуне болести са учешћем ЈАК1

Статус

Овај лек још увек није одобрен за никакву употребу. У јуну 2020. године започета су клиничка испитивања фазе 2, фазе 2б и фазе 3 за аброцитиниб као третман за атопијски дерматитис. Завршено је најмање једно испитивање фазе 2 за псоријазу плака. Остале потенцијалне употребе су у ранијим фазама студија.

Издвајамо из истраживања

• Аброцитиниб је завршио најмање једну фазу 2 студије која је показала да побољшава симптоме и да се добро подноси.
• Истраживање студије Британске асоцијације дерматолога из 2017. године открило је да се аброцитиниб добро подносио и ефикасно побољшао симптоме псоријазе умерених до тешких плакова.
• Студија из 2018. године сугерисала је да би лек могао бити користан код запаљенских болести уопште. Други рад из те године наводи доказе из студија на животињама који сугеришу да се аброцитиниб проучава за аутоимуне болести.

СХР0302

Верује се да је СХР0302 високо селективни инхибитор ЈАК1, ЈАК2 и ЈАК3. Истражује се као могући третман за:

• Реуматоидни артритис
• Анкилозни спондилитис
• Лупус
• кронова болест
• Улцеративни колитис
• Алопеција ареата
• Атопијски дерматитис
• Миопролиферативне неоплазме (врста рака крви)
• Фиброза јетре (болест јетре)

Статус

Овај лек још увек није одобрен за никакву употребу. У мају 2020. године истраживачи из САД-а и Кине покренули су клиничка испитивања фазе 2 за алопецију ареата, а кинески истраживачи покренули су испитивање фазе 1 за оштећење јетре. У јуну 2020. године започета су испитивања фазе 2 и 3 за анкилозирајући спондилитис.

У 2019. години започета су клиничка испитивања фазе 2 за улцерозни колитис и Кронову болест. Лек је такође достигао фазу 2 испитивања за атопијски дерматитис. Очекује се да ће се испитивања фазе 3 за реуматоидни артритис завршити 2022. године. Прелиминарно истраживање лупуса започело је.

Издвајамо из истраживања

До сада је закључено и објављено врло мало истраживања о овом леку.

• Студија из Кине из 2019. године сугерисала је да СХР0302 може инхибирати раст миопролиферативних неоплазми и смањити упалу мењањем сигналног пута ЈАК-СТАТ. Међутим, ови ефекти су били слабији од Јакафијевих.
• Студија из 2016. године показала је да СХР0302 може ублажити фиброзу јетре циљањем функција хепатичних звездастих ћелија.
• Студија из 2016. године показала је да је лек извршио бројне потенцијално корисне промене у имунолошкој функцији код пацова са артритисом изазваним лековима.

БМС-986165

БМС-986165 се тренутно проучава за лечење:

• Псоријаза плака (умерена до тешка)
• кронова болест
• Улцеративни колитис
• Псоријатични артритис
• Лупус
• Аутоимуну болест

Статус

Средином 2020. године, овај лек је био у фази 3 испитивања псоријазе плака; испитивања фазе 2 за Црохнову болест, псоријатични артритис, лупус и улцерозни колитис; и испитивања фазе 1 за аутоимуне болести уопште.

Издвајамо из истраживања

• Подаци из студија ИИ фазе показују да је лек био ефикасан у ублажавању симптома код људи са псоријазом плака који су узимали 3 мг или мање дневно током периода од 12 недеља.
• Студија из 2019. године наводи да је БМС-986165 јединствен међу инхибиторима ЈАК и да може имати својства која га чине посебно ефикасним против аутоимуних болести.

Шта чека будућност за лечење псоријатичне болести?

Зашто цевоводни лекови имају називе сличне коду?

У најранијим фазама, нови лек добија алфанумеричко име. Касније му се додељује генеричко име. Једном када га одобри ФДА, произвођач му даје име марке. Типично се називи лекова пишу испред имена бренда и генеричког назива у загради.

Могући нежељени ефекти

Сви лекови имају могуће нежељене ефекте. Сваки ЈАК инхибитор има своју јединствену листу потенцијалних нежељених догађаја и важно је да се с њим упознате.

Међутим, има и неких који се деле међу њима. Неки уобичајени могу нестати након што се тело навикне на лекове. Други могу потрајати и имати озбиљније последице.

Заједнички

Уобичајени нежељени ефекти који могу нестати употребом укључују:

• Пролив
• Главобоља
• Симптоми прехладе, попут упаљеног грла или цурења или зачепљења носа
• Вртоглавица
• Лака модрица
• Добијање на тежини
• Надимање и гасови
• Умор

Краткоћа даха и друге озбиљне и трајне нежељене ефекте треба пријавити лекару. Неким се може управљати путем начина живота и лекова, док другима треба промена лекова.

Сузбијање имуног система

Слично биолошким препаратима и традиционалним ДМАРД-овима, ЈАК инхибитори потискују имуни систем. Иако их то чини корисним за оне за које су индиковани, то значи да могу такође повећати рањивост на озбиљне инфекције - посебно инфекције горњих дисајних путева и уринарног тракта.

У клиничким студијама неки људи су обољели од туберкулозе (ТБ), врло озбиљне бактеријске инфекције плућа. Људи који узимају инхибиторе ЈАК такође имају повећану појаву херпес зостер, вирусне инфекције која узрокује болан осип.

Ако престанете да користите ове лекове због инфекције, ваш имунолошки систем би се требао вратити у нормалу и поново почети спречавати инфекције.

Неки људи могу имати повећани ризик од рака, јер лекови инхибитор ЈАК блокирају имунолошке процесе одговорне за спречавање тумора.

Остало

Инхибитори ЈАК такође могу изазвати анемија (низак број црвених ћелија) код неких људи. То је због начина на који утичу на протеине који су телу потребни за стварање црвених крвних зрнаца.

Инхибитори ЈАК су такође познати по смањењу броја белих крвних зрнаца, тзв лимфопенија.

Ови лекови могу утицати холестерола Можда ће ваш лекар морати да препише статин, као што је Липитор (аторвастатин), за регулацију холестерола.

Угрушци крви и оштећење јетре су такође могуће нежељене реакције код употребе инхибитора ЈАК.

Реч од врло доброг

Ако имате аутоимуно стање и добро вам иде код старијих лекова (као што су биолошки лекови или метотрексат), вероватно вам није потребан ЈАК инхибитор. Међутим, ако нисте имали успеха са старијим третманима, ЈАК инхибитор може пружити потребно олакшање.

Ови лекови су прилично нови, а истраживачи тек уче о њиховој дугорочној сигурности. Требало би да се обратите лекару како бисте их могли узимати заједно са другим лековима и суплементима (могуће су интеракције) и пријавити било какве забрињавајуће или трајне нежељене ефекте.

Шта је у цевоводу за лечење РА?