БРАФ мутације у раку

Садржај

• Основе
• Ракови који могу имати БРАФ мутације
• Тестирање
• Импликације лечења (инхибитори БРАФ / МЕК)

БРАФ мутације су промене у ДНК неких ћелија карцинома које се могу циљати (лечити) новијим циљаним терапијама. За разлику од неких наследних мутација које су људима познате, попут БРЦА мутација, БРАФ мутације обично се стичу након рођења у процесу када ћелија постаје ћелија карцинома. Са БРАФ мутацијама пронађеним у отприлике половини меланома, лекови који циљају ове мутације значајно су побољшали стопе преживљавања метастатског меланома. БРАФ мутације су такође присутне код неких карцинома плућа који нису малих ћелија, рака дебелог црева и других врста тумора. Геномско тестирање тумора је пресудно за утврђивање да ли и ове друге врсте рака могу одговорити на лекове који циљају мутацију.

Тачно ћемо погледати шта је БРАФ мутација, њену учесталост код различитих врста карцинома, тестирање, тренутно доступне могућности лечења и недавни напредак попут троструке терапије.

Основе

Рак започиње када серија мутација гена или других геномских промена трансформише нормалну ћелију у ћелију карцинома. Неке од ових мутација, које се називају "мутације покретача", означавају протеине који покрећу раст тумора. Можда ћете чути термин „мутација која се може циљати“ или „мутација која се може применити“. То значи да мутација или друге промене у ћелијама карцинома могу бити „циљане“ доступним леком који може успорити или зауставити раст тумора.

Онкогени и гени за сузбијање тумора

Најчешће се рак развија након низа мутација и онкогена и гена за супресију тумора. Прото-онкогени су нормални гени који кодирају протеине који су важни у подстицању раста и деобе ћелија. Ови гени су првенствено активни током феталног развоја у материци, и на краћи временски период код одраслих да би помогли у поправљању ткива. Када мутирају, прото-онкогени постају онкогени. Ови гени се могу сматрати акцелератором аутомобила који је заглављен у укљученом положају. БРАФ је прото-онкоген који када мутира, постаје онкоген; што резултира континуираном производњом протеина који стимулишу пролиферацију ћелија.

Гени за супресију тумора су гени који кодирају протеине који функционишу да поправе оштећену ДНК или елиминишу ћелије које се не могу поправити. Када су ови гени оштећени, омогућавају абнормалним ћелијама да наставе да расту и размножавају се. БРЦА гени су примери гена за супресију тумора.

БРАФ ген

Ген БРАФ је прото-онкоген који се налази на хромозому 7 и постаје мутикар када мутира. Ген кодира протеин (серин-треонин киназа) који шаље сигнале изван ћелије у језгро које заузврат покреће раст ћелије. Откривен 2002. године, онкоген је сада познат као важан покретач више врста карцинома.

Иако је БРАФ важан „покретач“ меланома, БРАФ мутација сама по себи није одговорна за развој рака (потребна је бар још једна мутација да би се карцином развио). Сама мутација може довести до развоја бенигних мадежа.

Наследне наспрам стечених мутација гена

Важно је укратко разговарати о разлици између стечених (соматских) мутација гена (мутације које се стичу након рођења у процесу када ћелија постаје ћелија карцинома) и наследних (заметних линија) мутација, које се наслеђују од нечијих родитеља.

БРАФ мутације повезане са раком су готово увек стечене мутације. За разлику од БРЦА мутација којима је посвећена велика пажња последњих година, ове мутације нису наследјене од родитеља особе и не може пренети деци. Присутни су само у ћелијама рака, а не у свим ћелијама у телу. Стечене мутације су много чешће у онкологији.

Наследне (клице) наспрам стечених (соматских) мутација гена

Врсте

Постоји више од 30 различитих врста мутација које се могу јавити у БРАФ гену, а најчешће врсте мутација могу се разликовати у зависности од врсте карцинома.

БРАФ В600Е и БРАФ В600К

Са меланомом, БРАФ В600 Е и БРАФ В600К чине отприлике 90% БРАФ мутација (код БРАФ В600Е је далеко најчешћи).

Не-В600 БРАФ мутације

Са аденокарциномом плућа, око 50% до 80% БРАФ мутација су варијанте које нису В600. Код колоректалног карцинома, 22% до 30% су варијанте које нису В600.

Часови БРАФ мутација

Наука је у повојима у погледу процене различитих врста БРАФ мутација с обзиром на лечење и прогнозу. Студија из 2019. године проучавала је БРАФ мутације код немалих ћелијских карцинома плућа; раздвајајући их у три класе са различитим клиничким карактеристикама. Може бити да ће у будућности бити дизајниране специфичне терапије за лечење подскупина БРАФ мутација, а не БРАФ мутација уопште.

Како БРАФ мутације воде расту рака

ГЕН БРАФ кодира (представља нацрт) протеин назван Б-Раф. Мутације у БРАФ гену називају се "активирајућим мутацијама", јер мутација резултира континуираном производњом протеина. Континуирано присуство Б-Раф протеина, заузврат, резултира континуираним сигналом да се ћелија дели и расте.

Б-Раф протеини су део сигналног пута (РАФ-МЕК-ЕРК) који утиче на раст ћелија на неколико начина. Овај пут:

• Промовише пролиферацију ћелија
• Промовише опстанак ћелија
• Помаже у диференцијацији (диференцијација је процес у којем ћелије сазревају тако да имају специфичне функције)
• Помагала у миграцији (кретање ћелија)
• Инхибира апоптозу (ћелијска смрт или самоуништење)

Овај пут је веома важан у материци у процесу ембриогенезе, али када се континуирано активира код одрасле особе може резултирати неконтролисаним растом ћелија (рак).

Део потешкоћа у лечењу рака лежи у чињеници да ћелије карцинома нису само клон ћелија које континуирано расту, већ имају и друге карактеристике, попут способности да се ослободе и шире, избегну ћелијску смрт и још много тога. Такође се континуирано мењају, развијајући нове мутације које би им могле омогућити да побегну од наших тренутних третмана.

Ћелије рака наспрам нормалних ћелија: како се разликују?

Ракови који могу имати БРАФ мутације

Тренутно је утврђено да неколико различитих врста карцинома садржи мутације БРАФ-а, мада учесталост, као и одговор на БРАФ инхибиторе, варирају.

БРАФ мутације су пример како се лечење рака мења. У прошлости су се карциноми обично лечили према врсти (као што су лечење рака дојке или рака дебелог црева). Супротно томе, БРАФ инхибитори су оно што се сада сматра "агностик тумора"лекови. То значи да лекови могу деловати различити типови рака (на пример, меланом, рак плућа и рак дебелог црева) све док ћелије карцинома имају исту врсту мутације одговорне за раст тумора.

Читање студија о БРАФ мутацијама може бити збуњујуће. Када се термин "БРАФ дивљег типа" или БРАФ ВТ користи за описивање тумора, односи се на рак који има не имају БРАФ мутацију.

Меланом

БРАФ мутације присутне су у великом броју меланома, а њихово откриће је довело до третмана који су променили изгледе неких људи са метастатским или локално узнапредовалим меланомом (стадијум ИИИБ или стадијум ИИИЦ). Присутна у отприлике 40% до 60% меланома, око 90% су мутације БРАФ В600Е, од којих је већина БРАФ В600К.

Чини се да су БРАФ мутације чешће код неких људи и код неких тумора, укључујући:

• Млади са меланомом
• Тумори пронађени у деловима тела који немају хронична оштећења од сунца (тумори слузокоже, попут аналног меланома, имају високу учесталост БРАФ мутација)
• Тумори класификовани као површинско ширење или нодуларни

Тумори који су позитивни на БРАФ такође изгледа да се вероватније шире у мозак.

Нелиоцелуларни рак плућа (аденокарцином плућа)

БРАФ мутације присутне су у малом броју (отприлике 3%) људи са врстом недробноћелијског карцинома плућа који се назива аденокарцином плућа. Ово је врста карцинома плућа која је најчешћа код никад пушача, жена и младих људи који развију болест.

Са аденокарциномом плућа, БРАФ мутације могу бити присутне када се дијагностикује тумор, али се чешће налазе као мутација резистенције - мутација која се развија у карциному који је већ лечен другом циљаном терапијом (као што је ЕГФР инхибитор). Мутације резистенције омогућавају тумору који је претходно контролисан циљаном терапијом да заобиђе пут усмерен на лек и почне поново да расте.

Колоректални канцер

БРАФ мутације су честе код рака дебелог црева, али се јављају првенствено код карцинома који су „спорадични“ (не-генетски). Веома је необично да су БРАФ мутације присутне у наследном карциному дебелог црева, попут оних код људи који имају Линцх синдром. На овај начин, присуство мутације може пружити неке информације о томе има ли рак генетску основу или не.

Тумори дебелог црева са БРАФ мутацијама су чешћи:

• Код жена
• Код људи којима се дијагностикује у старијим годинама
• Код људи који немају породичну историју рака дебелог црева
• Код људи са раком десног колона

Иако је третман који се бавио мутацијама БРАФ у туморима дебелог црева у прошлости био релативно неефикасан, новија трострука терапија нуди много више обећања.

Леукемија длакавих ћелија

БРАФ мутације су релативно честе код леукемије длакавих ћелија. Присуство БРАФ мутације може помоћи у разликовању леукемије длакавих ћелија од осталих лимфома Б ћелија или леукемије.

Тироидни канцер

БРАФ мутације присутне су у великом броју анапластичних карцинома штитне жлезде (веома агресиван тумор који је изазов за лечење) и у половини папиларних карцинома штитасте жлезде. БРАФ мутације нису пронађене код фоликуларног карцинома штитне жлезде, медуларних карцинома или бенигних тумора, тако да присуство мутације може помоћи у разликовању различитих врста карцинома штитне жлезде.

Са папиларним карциномом штитне жлезде, присуство БРАФ мутације повезано је са већим ризиком од рецидива и ширења на лимфне чворове.

Серозни рак јајника

БРАФ мутације су релативно честе код људи који имају серозни рак јајника. Чињеница да инхибитори БРАФ могу бити ефикасни за лечење је још један разлог зашто све жене које имају рак јајника треба тестирати на мутације додатно БРЦА мутације.

Не-БРЦА генске мутације повезане са раком јајника

Други

БРАФ мутације пронађене су у бројним другим карциномима, мада ретко (обично мање од 3%), а још увек није познато какав значај мутације може имати у односу на лечење. Неки од њих укључују:

• Не-Ходгкинов лимфом
• Акутна лимфобластна леукемија
• Рак билијарног тракта
• Рак желуца, ГИ стромални тумори
• Канцер једњака
• Епендимома
• Глиома
• Холангиокарцином
• Хистиоцитоза Лангерхансових ћелија
• Ганглионеурома

Остали услови повезани са БРАФ мутацијама

Док су БРАФ мутације повезане са раком готово увек соматске (стечене мутације), и стечене и наследне мутације могу бити одговорне за нека стања која нису повезана са раком, као што су кардиофациокутани синдром, Ноонанов синдром, Ердхеим Цхестерова болест и гигантски меланоцитни невус.

Тестирање

Тестирање БРАФ мутација је критично како за оне за које се утврди да имају БРАФ мутацију, тако и за оне који то немају. Они који имају мутацију могу испуњавати услове за лечење које има значајне шансе да неко време контролише рак. Ипак, тестирање је такође важно за оне који немају мутацију. На пример, употреба БРАФ инхибитора у меланомима без БРАФ мутација заправо може довести до прогресије тумора.

Тестирање се препоручује према смерницама за меланом, карцином плућа недробноћелијске болести, рак дебелог црева, серозни рак јајника и друге.

Методе

Тренутно је доступно неколико различитих метода тестирања за БРАФ. ДНК секвенцирање (нпр. Секвенцирање следеће генерације) захтева време, али је златни стандард јер може открити различите типове БРАФ мутација, као и многе друге промене које могу да се лече. Може се обавити и бржи тест (ПЦР), али се откривају само мутације В600Е.

Тестирање тумора наспрам течне биопсије

Историјски гледано, тестирање на узорку ткива добијеног биопсијом представљало је златни стандард. Нажалост, биопсије ткива су инвазивне и можда нису увек могуће. Последњих година једноставан тест крви који тражи фрагменте туморске ДНК (ДНК без ћелија) пружио је додатну опцију за геномско тестирање. Утврђено је да су течне биопсије у неким случајевима упоредиве са биопсијама ткива, мада многи онколози верују да је идеално урадити геномско тестирање на узорцима ткива и крви.

Несклад

Концепт несклада важан је за људе који живе са узнапредовалим раком. Неки људи могу бити свесни да се рак дојке може променити. На пример, тумор који је некада био позитиван на естрогенске рецепторе може постати негативан (и обрнуто) када напредује или се шири. Исто важи и за геномске промене као што су БРАФ мутације.

Из тог разлога многи онколози препоручују поновно тестирање тумор ако напредује или се шири (чак и ако секвенцирање следеће генерације је рађено раније). Може бити неслагања и унутар тумора, тако да неки делови тумора имају БРАФ мутацију, а други немају. Потенцијална предност течних биопсија је у томе што оне могу открити мутације присутне у тумору, али које се не виде у одређеном подручју које је биопсирано.

Уобичајени сценарио је аденокарцином плућа који напредује. Пошто се БРАФ обично развија као мутација отпора, може не бити присутан у почетном тестирању, али може бити присутан када тумор напредује.

Ракови се непрестано мењају и развијају нове мутације. Код меланома, вероватније је да ће метастазе бити БРАФ позитивне од примарног тумора.

Импликације лечења (инхибитори БРАФ / МЕК)

Постоји неколико важних импликација на лечење повезано са присуством БРАФ мутација; што наглашава важност тестирања. Не само да се неки тумори који су позитивни на БРАФ могу лечити циљаним терапијама за контролу раста карцинома, већ тумори који садрже БРАФ мутације могу другачије да реагују на друго облици лечења, као што су хемотерапија или имунотерапија. Присуство БРАФ мутација такође може пружити информације о прогнози тумора, јер се тумори који садрже БРАФ мутације могу клинички другачије понашати.

Инхибитори БРАФ-а

БРАФ инхибитори су лекови који циљају путеве којима ћелије карцинома расту у туморима који садрже БРАФ мутације. За разлику од лекова за хемотерапију, ови лекови не "убијају" ћелије рака, већ контролишу раст тумора прекидајући сигнални пут који доводи до раста и деобе ћелија. Као такви, они (обично) не „лече“ рак, али понекад могу да контролишу раст рака током значајног временског периода.

Комбинована терапија

Инхибитори БРАФ се најчешће користе заједно са лековима који инхибирају раст тумора на другим тачкама сигналног пута (попут МЕК инхибитора).Занимљиво је да је додавање инхибитора МЕК инхибитору БРАФ заправо повезано мање нежељени ефекти него употреба само БРАФ инхибитора. Чини се да комбинација делује и дуже време.

Трострука терапија

И код меланома и код рака дебелог црева, комбиновање БРАФ инхибитора и МЕК инхибитора са другим лековима показало је обећавајуће у клиничким испитивањима.

Инхибитори БРАФ-а

Сада су одобрена три БРАФ инхибитора. Ови лекови директно нападају протеин који кодира мутирани БРАФ ген.

• Зелбораф (вемурафениб): Ово је први лек одобрен 2011. године за мутације БРАФ В600Е
• Тафлинар (дабрафениб): Тафлинар је одобрен (у комбинацији са мекинистом) 2013. године за мутације В600 Е и В600К
• Брафтови (енкорафениб)

МЕК Инхибитори

• Мекинист (траметиниб)
• Котелик (кобиметиниб)
• Мектови (биниметиниб)

Метастатски меланом

Са метастатским меланомом, употреба комбинације БРАФ инхибитора и МЕК инхибитора била је „промена игре“ за многе људе. Међу леченима ће одговорити скоро две трећине људи са туморима за које је утврђено да су позитивни према БРАФ-у. Новије комбинације (попут комбинације Брафтови и Мектови) могу деловати још боље или резултирати дужом контролом. У поређењу са претходним златним стандардом (хемотерапијски лек дакарбазин), ове циљане терапије могу повећати и преживљавање без прогресије болести.

Нажалост, ракови готово увек постану отпорни на ове лекове након одређеног временског периода; обично у року од годину дана.

Нејасно

Тренутно постоји недоумица када је у питању избор најбољег третмана за људе са метастатским меланомом са БРАФ мутацијама. Циљана терапија има велике шансе да делује, али само неко време контролише болест. Супротно томе, мање је вероватно да ће имунотерапија успети, али у неким случајевима може да контролише болест током дужег временског периода; нешто што се назива не леком, већ „трајни одговор.’

Циљана терапија (БРАФ плус МЕК инхибитори) за метастатски меланом има високу стопу одговора, али траје у просеку само око годину дана. Имунотерапија има нижу стопу одговора, али понекад и много дуже трајање деловања.

Трострука терапија

У току су клиничка испитивања која процењују комбинацију циљане терапије (инхибитори БРАФ и МЕК) са имунотерапијским лековима познатим као инхибитори контролних пунктова (ПД-1 и ПД-Л1 инхибитори). Ту спада неколико обећавајућих студија објављених у јуну 2019. године које сугеришу да, бар за неке људе, комбинација може резултирати дужим одговором:

• Комбинација Тафлинара и Мекиниста плус Кеитруда (пембролизумаб)
• Комбинација Зелборафа и Цотелица плус Тецентрик (атезолизумаб)

Меланом ИИИ фазе

Комбинација БРАФ инхибитора и МЕК инхибитора такође се може користити код људи са локално узнапредовалим меланомом (као што су стадијум ИИИБ и стадијум ИИИЦ) да би се смањио ризик од рецидива (помоћна терапија).

Помоћна терапија за меланом

Рак плућа

Комбинација БРАФ инхибитора Тафлинар и МЕК инхибитора Мекинист одобрена је за лечење недробноћелијског карцинома плућа са БРАФ В600Е мутацијом, са стопом одговора од 64% у студијама. Смернице такође препоручују избегавање имунотерапије прве линије код људи са БРАФ мутацијама (Кеитруда), чак и ако су нивои ПД-Л1 високи, јер се чини да људи са БРАФ мутацијама имају мање шансе да одговоре.

Колоректални канцер

Велики број ненаследних карцинома дебелог црева има БРАФ мутације, али студије које су користиле комбинацију БРАФ и МЕК инхибитора показале су ниску стопу одговора (отприлике 5% само са БРАФ инхибицијом и 12% са комбинацијом).

У прошлости се сматрало да присуство мутације БРАФ може учинити да рак дебелог црева вероватно не реагује на ЕГФР инхибитор, али изгледа да то зависи од других генетских промена у тумору. Са раком дебелог црева, тумори који имају БРАФ мутацију, али не и КРАС мутацију, можда неће добро реаговати на ЕГФР инхибиторе као што су цетуксимаб или панитумумаб).

Инхибитори БРАФ + МЕК + ЕГФР

Студија из 2019. године открила је да је употреба троструке терапије инхибитором БРАФ Мектови, инхибитором МЕК Брафтови и инхибитором ЕГФР Ербитук (цетуксимаб) резултирала већом стопом одговора и значајно дужим преживљавањем међу људима са мутацијом БРАФ В600Е.

Отпор

Нажалост, већина тумора с временом постане отпорна на ове циљане терапије. Успостављено је истраживање које процењује мутације резистенције које се развијају са надом да ће се даљњи циљеви моћи идентификовати и лечити када се отпор догоди.

Реч од врло доброг

Наука око БРАФ мутација је млада, мада већ постоје одобрења која неким људима који имају туморе са мутацијама могу продужити и дужину и квалитет живота. Геномско тестирање не само да омогућава већем броју људи да добију ефикасне третмане, већ то унапређује наше разумевање природне историје рака; нешто што је важно јер се развијају нове терапије за борбу против болести.

Међутим, с обзиром да наука напредује тако брзо, било ком лекару је тешко да буде у току са свим променама код свих карцинома. Учење о вашој болести, добијање другог (или трећег мишљења), испитивање потенцијалних клиничких испитивања и залагање за себе су важни за пружање најбоље могуће неге за ваш рак.

Како се заложити за себе као пацијента са раком