Садржај
Мутације гена ПИК3ЦА су генетске промене пронађене код неких карцинома дојке (као и код других карцинома) које изгледа да промовишу раст тумора. ПИК3 (фосфоинозитид 3-киназа), протеин који производи овај ген, део је сигналног пута који је опсежно проучаван у нади да ће зауставити раст метастатског карцинома дојке. Мутације гена ПИК3ЦА су честе код карцинома дојке, јављају се у отприлике 30% до 40% тумора, а најчешће се налазе код рака дојке позитивног на естрогенске рецепторе.Чини се да је мутација важна за развој карцинома, напредовање и резистенцију на неке третмане, укључујући ХЕР2 циљане терапије и хемотерапију код људи са ХЕР2 позитивним карциномом дојке. Иако се сматрало да је мутација у прошлости била повезана са лошијом прогнозом, она може указивати на бољу прогнозу код карцинома дојке позитивних на хормонске рецепторе, бар у првих десет година након дијагнозе.
2019. године лек Пикраи (алпелисиб) одобрен је за жене и мушкарце у постменопаузи са метастатским карциномом дојке позитивним на хормонске рецепторе који позитивно тестира на мутацију ПИК3ЦА. Када се користи у овом окружењу, комбинација Пикраи-а и Фаслодека (фулвестрант) скоро је удвостручила преживљавање без прогресије код људи који су напредовали у хормонској терапији.
ПИК3 мутације
Разумевање генетских промена (геномских промена) у ћелијама рака не само да помаже истраживачима да боље разумеју како рак може да расте и шири се, већ може да пружи циљеве за лекове који могу да контролишу раст тумора.
Ћелије рака настају када низ мутација или других генетских промена у нормалној ћелији доведу до ћелије која расте неконтролисано. Нису све мутације важне за рак.
ПИК3 мутације се сматрају "мутације возача, "у томе што се протеини произведени генетском променом погон раст ћелије.
Генетске промене у ћелијама рака такође могу помоћи ћелији да избегне смрт (апоптоза), промени свој метаболизам и побољша његову способност да се ослободи и путује у друге делове тела (метастазира).
За оне који су упознати са неким сигналним путевима који су укључени у раст карцинома, ПИК3ЦА је на путу П13К / АКТ / мТОР, путу који је укључен у низ различитих процеса у расту ћелија.
Ћелије рака против нормалних ћелија
Услови и карциноми повезани са мутацијама ПИК3ЦА
Са генетским тестирањем које је сада доступно за тражење предиспозиција рака, говорећи о генским мутацијама које покрећу раст рака може бити веома збуњујуће. То је лакше разумети раздвајањем ових мутација на две категорије:
- Клице (наследне) мутације: Мутације заметних линија су генетске промене које су присутне од тренутка зачећа (наследне) и налазе се у свакој ћелији тела. Ове мутације могу повећати ризик од рака, али обично нису циљане у лечењу рака. БРЦА мутације су пример мутација заметних линија. Већина мутација заметних линија (попут оних у БРЦА генима) јавља се у генима за супресију тумора, генима који кодирају протеине који функционишу за обнављање оштећене ДНК (на пример, из токсина из околине) или елиминишу ћелије које се не могу поправити да би могле да ' т се развијају у ћелије карцинома.
- Соматске (стечене) мутације: Мутације попут мутација ПИК3ЦА сматрају се соматским мутацијама и стичу се у процесу када ћелија постаје ћелија карцинома. Налазе се само у ткиву или органу погођеним раком, а не и у другим ћелијама тела. Не сматрају се наследним и не могу се пренети са мајке или оца на дете. Када су доступни лекови (циљане терапије) који циљају ове мутације, мутације се називају „циљаним“ (излечивим) мутацијама или генетским променама.
Поред тога што играју улогу у многим карциномима дојке, ПИК3ЦА мутације забележене су и у десетак других карцинома, посебно карцинома материце, бешике, рака дебелог црева и карцинома главе и врата.
Када се соматске ПИК3ЦА мутације појаве у раном развоју (ембрионални развој), оне могу довести до низа ретких поремећаја које карактерише прекомерно раст ткива. Време мутације утиче на врсту поремећаја прекомерног раста; поремећаји који могу бити благи или тешки и крећу се од увећаног прста, до увећане ноге, до масивног повећања великих крвних судова.
Изненађујуће, учесталост рака код људи са овим поремећајима прекомерног раста није повећана. ПИК3ЦА мутације су такође примећене у неким бенигним кожним обољењима, попут себороичне кератозе.
Наследне (Гермлине) наспрам стечених (соматских) мутација генаИсторија
Ензим који кодира ген ПИК3ЦА, фосфоинозитид 3-киназа (П13К) први пут је откривен као претварач сигнала у расту ћелија 1988. године, а први пут пронађен у чврстим карциномима 2004. Од тада је хиперактивација П13К / АКТ сигнализације за коју је примећено да је честа генетска промена „покретача“ код великог броја карцинома.
Иако је проучавано више различитих лекова који циљају П13К за лечење метастатског карцинома дојке, тек је недавно утврђено да је лек који циља одређену подјединицу овог ензима (алфа подјединица) ефикасан код неких људи са метастатским рак дојке, али са разумном токсичношћу.
Лек Пикраи (алпелисиб) одобрен је у мају 2019. за жене у постменопаузи и мушкарце са метастатским раком дојке који је напредовао на ендокриној терапији.
Улога мутација ПИК3ЦА у раку дојке
У расправи о мутацијама ПИК3ЦА код рака дојке важно је напоменути да ова мутација може коегзистирати са другим генетским променама (као што је ХЕР2).
Неколико начина на које се сматра да мутације ПИК3ЦА играју улогу у раку дојке укључују:
- Развој рака дојке: Чини се да мутације ПИК3ЦА играју важну улогу у онкогенези, или у првом реду у процесу развоја карцинома. У прилог томе говори чињеница да се чини да постоји велика учесталост мутација ПИК3ЦА у стадијуму 0 карцинома дојке или ДЦИС (дуктални карцином ин ситу).
- Избегавање ћелијске смрти: Сматра се да су мутације ПИК3ЦА повезане са способношћу ћелије карцинома дојке да избегне програмирану ћелијску смрт (апоптоза).
- Способност ширења: ПИК3ЦА мутације (произведени протеини) могу побољшати способност ћелија карцинома да се ослободе и мигрирају у друге регије (метастазе).
- Отпор на лечење: ПИК3ЦА мутације могу бити повезане са резистенцијом на хормоналне третмане карцинома дојке (ендокрина резистенција), резистенцијом на циљане терапије (конкретно ХЕР2 циљане терапије) и резистенцијом на неке лекове за хемотерапију.
Распрострањеност и жаришта
Преваленца мутација ПИК3ЦА у раку дојке процењена је у неколико студија. У студији из 2018. године, мутација је откривена у 34,1% до 41,1% биопсија ткива и 27,5 до 43,3% течних биопсија.Међутим, шанса да ће појединачни тумор дојке имати мутацију ПИК3ЦА варира у зависности од статуса рецептора рак.
Отприлике 80% мутација се јавља у три „жаришта“ гена: Х1047Р, Е545К и Е542К.
Карактеристике карцинома дојке у раној фази
Постоје неке карактеристике повезане са мутацијама ПИК3ЦА у раном стадијуму рака дојке, према прегледу из 2018. објављеном уЧасопис за клиничку онкологију.
- Статус рецептора: ПИК3ЦА мутације се чешће виде у туморима који су позитивни на естрогенске рецепторе (ЕР +), а ређе у туморима који су били ХЕР2 позитивни (ХЕР +). У овој студији пронађене су мутације ПИК3ЦА у 37% тумора ЕР + / ХЕР2-, 22% тумора ХЕР2 + и 18% тумора ЕР- / ХЕР2-.
- Старост код дијагнозе: Старост људи са туморима који имају мутацију ПИК3ЦА је нешто старија (61 година наспрам 58,4 године).
- Степен тумора: Тумори дојке који садрже мутацију ПИК3ЦА имају тенденцију да буду мање агресивни (имају нижи степен тумора) од оних без мутације.
- Величина тумора: Тумори са мутацијама ПИК3ЦА имају тенденцију дијагнозе мање величине од оних без мутације.
- Прогноза: Иако је утврђено да људи са раком дојке који имају мутације ПИК3ЦА имају бољу стопу преживљавања без болести у раним годинама праћења, посебно током првих пет година након дијагнозе, то није тачно за укупну стопу преживљавања. Другим речима, чини се да су мутације ПИК3ЦА повезане са бољом прогнозом рано након постављања дијагнозе (посебно у киназном домену Х1047Р), али не изгледа да, бар са тренутним расположивим подацима, имају значајан утицај на дугорочну прогнозу са раком дојке. Ово може бити повезано са временом рецидива и може се променити сада када су доступни лекови за лечење људи са метастатским карциномом дојке позитивним на мутацију ПИК3ЦА.
- Време понављања (рано у односу на касно): ПИК3ЦА мутације су чешће код људи са раком дојке позитивним на естрогенске рецепторе, а сада је познато да је касно понављање рака дојке (понекад чак и неколико деценија касније) чешће у овој ситуацији. Недавни докази сугеришу да је већа вероватноћа да ће се хормонски позитивни карциноми дојке поновити (вратити се) пет до десет година након дијагнозе него у првих пет година.Код људи који имају туморе дојке са мутацијама ПИК3ЦА, преживљавање без рецидива је боље него код оних без мутације у периоду од дијагнозе до пет година након дијагнозе, и нешто боље у периоду од пет година до десет година након дијагнозе, али прогноза након десет година не утиче.
Ефекат мутација ПИК3ЦА на лечење рака дојке
Мутације ПИК3ЦА повезане су и са бољим и са слабијим одговором на лечење карцинома дојке, у зависности од статуса рецептора и врсте лечења.
ХЕР2 позитивни карциноми дојке
Студија из 2014. године открила је да су ХЕР2 позитивни карциноми дојке са мутацијом ПИК3ЦА (21,4% карцинома у студији) имали мање шансе да постигну потпун патолошки одговор када се лече комбинацијом неоадјувантне хемотерапије (хемотерапије дате пре операције) и ХЕР2 циљаних терапија Хемотерапија је била комбинација таксана као што је Такол (паклитаксел) и антрациклина као што је Адриамицин (доксорубицин).
То је било тачно чак и код људи који су лечени са два лека за циљану терапију ХЕР2, и Херцептином (трастузумаб) и Тикербом (лапатиниб). С тим у вези, преживљавање без болести и целокупно преживљавање било је слично и код оних са мутацијом и без ње.
Неколико накнадних студија пронашло је сличне резултате, посебно код људи који су имали и ХЕР2 позитивне и позитивне туморе на естрогенске рецепторе.
Метастатски карцином дојке позитиван на рецепторе естрогена
Студија 2019. открила је да су људи са метастатским ЕР + раком дојке који су имали туморе са мутацијом ПИК3ЦА у домену Х1047Р били осетљивији (боље су реаговали) на лек Афинитор (еверолимус) .Афинитор је лек који је класификован као мТОР инхибитор .
Сада је доступан третман који циља посебно мутацију.
Тестирање
Тестирање мутације ПИК3ЦА може се обавити на узорку ткива (из биопсије) или на узорку крви (течна биопсија). Течна биопсија је мање инвазивна, али ако је тест негативан, препоручује се биопсија ткива да би се тражила мутација.
Уз одобрење Пикраи-а за људе са метастатским раком дојке (МБЦ) са ПИК3ЦА мутацијама, одобрен је и пратећи дијагностички тест Тхерасцреен. Поред утврђивања ко може одговорити на Пикраи, тестирање може помоћи у предвиђању прогнозе са раком дојке у раној фази и предвиђању одговора на друге третмане.
Пикраи (Алпелисиб) за МБЦ са ПИК3ЦА мутацијама
До недавно су лекови процењивани за лечење метастатског карцинома дојке који циљају П13К. Нажалост, токсичност ових терапија (која је циљала све подјединице ензима) ограничила је корист.
Лек Пикраи (алпелисиб) био је први инхибитор П13К одобрен за рак дојке 2019. За разлику од претходних лекова, Пикраи циља само на подјединицу (инхибитор специфичан за подјединицу П13Кα), једину подјединицу која се обично активира.
У клиничком испитивању фазе 3 (СОЛАР-1) објављеном у часопису Нев Енгланд Јоурнал оф Медицине, комбинација Пикраи-а и Фаслодека (фулвестрант) скоро је удвостручила стопу преживљавања без прогресије болести са метастатским карциномом дојке позитивним на мутације ПИК3ЦА са 5,7 месеци до 11,0 месеци.
Пикраи је сада одобрен за жене у постменопаузи и за мушкарце са метастатским карциномом дојке позитивним на естрогенске рецепторе који су напредовали у ендокриној (хормонској) терапији као што је тамоксифен или инхибитор ароматазе. Најчешћи нежељени ефекти укључују висок ниво шећера у крви (хипергликемија), осип и дијареју.
Реч од врло доброг
Утврђивање мутација присутних у тумору дојке које покрећу раст може помоћи у предвиђању понашања ових карцинома, потенцијалног одговора на лечење и да ли се људи квалификују за лек за који је утврђено да побољшава преживљавање без прогресије у метастатском раку дојке. Иако је постигнут велики напредак у лечењу карцинома дојке у раној фази, метастатски рак дојке остаје изазов за лечење, са средњом стопом преживљавања од само три године. Видети напредак у лечењу карцинома у поодмаклој фази, као што је ово, охрабрујуће је и потребно ако се жели побољшати стопа преживљавања.