Садржај
- Како ХИВ омета развој вакцине
- Препреке за савладавање
- Стимулисање широко неутралишућих антитела
- Враћање имунолошког интегритета
- Ударање и убијање латентног ХИВ-а
На неки начин је то поштена процена, с обзиром на то да још нисмо видели одрживог кандидата за вакцину. С друге стране, научници су, заправо, последњих година направили огромне кораке, стекавши бољи увид у сложену динамику ХИВ инфекције и одговор тела на такву инфекцију. Овај напредак је толико узбудљив да неки сада верују да је вакцина могућа у наредних 15 година (међу њима и добитница Нобелове награде и суоткривачица ХИВ-а Францоисе Барре-Синоусси).
Да ли ће таква вакцина бити приступачна, сигурна и лака за примену и дистрибуцију широм света остаје да се види. Али оно што поуздано знамо јесте да ће требати решити бројне кључне препреке ако се било који такав кандидат икад помери даље од фазе доказивања концепта.
Како ХИВ омета развој вакцине
Са најосновнијег становишта, напоре на развоју ХИВ вакцине спутавала је генетска разноликост самог вируса. Циклус репликације ХИВ-а није само брз (нешто више од 24 сата), већ је склон честим грешкама, избацујући мутиране копије себе који се рекомбинују у нове сојеве док се вирус преноси са човека на човека. Развој једне вакцине која може искоријенити преко 60 доминантних сојева, као и мноштво рекомбинантних сојева - и на глобалном нивоу - постаје утолико захтјевнији када конвенционалне вакцине могу заштитити само од ограниченог броја вирусних сојева.
Друго, борба против ХИВ-а захтева снажан одговор имуног система, и то опет тамо где системи закажу. Традиционално, специјализоване беле крвне ћелије назване ЦД4 Т-ћелије иницирају одговор сигнализирањем ћелија убица на место инфекције. Иронично, ово су саме ћелије којима ХИВ циља инфекцију. Чинећи то, ХИВ омета способност тела да се брани како се популација ЦД4 систематски исцрпљује, што резултира евентуалним сломом одбране која се назива исцрпљеност имунитета.
Коначно, искорењивање ХИВ-а осујећује способност вируса да се сакрије од имунолошке одбране тела. Убрзо након инфекције, док други ХИВ слободно циркулише у крвотоку, подгрупа вируса (названа провирус) уграђује се у скривена ћелијска уточишта (звана латентни резервоари). Када уђе у ове ћелије, ХИВ је заштићен од откривања.
Уместо да зарази и убије ћелију домаћина, латентни ХИВ се дели поред домаћина са нетакнутим генетским материјалом. То значи да чак и ако ХИВ слободно циркулише, "скривени" ХИВ има потенцијал да реагује и започне инфекцију изнова.
Препреке за савладавање
Последњих година постало је јасно да ће за превазилажење ових препрека бити потребна вишеструка стратегија и да се једним приступом неће постићи циљеви потребни за развој стерилизујуће вакцине.
Стога би се главне компоненте ове стратегије морале бавити:
- Начини за неутралисање мноштва генетских сојева ХИВ-а
- Начини изазивања одговарајућег имунолошког одговора неопходног за заштиту
- Начини за одржавање интегритета имуног система
- Начини за уклањање и убијање латентних вируса
Напредак је постигнут у многим од ових предложених стратегија, са различитим нивоима ефикасности и успеха, и може се грубо дефинисати на следећи начин:
Стимулисање широко неутралишућих антитела
Међу људима који живе са ХИВ-ом постоји подгрупа појединаца позната као елитни контролори (ЕЦ) који изгледа да имају природни отпор према ХИВ-у. Последњих година научници су почели да идентификују специфичне генетске мутације за које верују да дају овај природни, заштитни одговор. Међу њима је подскуп специјализованих одбрамбених протеина познат као широко неутралишућа антитела (или бНАбс).
Антитела бране тело од одређеног агенса који узрокује болест (патоген). Већина су антитела која широко неутралишу, што значи да убијају само један или неколико врста патогена.
Неки недавно откривени бНАбс имају способност да убију широк спектар варијанти ХИВ-а - до 95 процената у неким случајевима - чиме ограничавају способност вируса да зарази и прошири.
До данас научници још увек нису идентификовали ефикасно средство за индуковање одговора бНАб на нивое на којима се то може сматрати заштитним и да би такав одговор вероватно требао месеци или чак године да се развије. Ствари још више компликује чињеница да још увек не знамо да ли стимулација ових бНАб може бити штетна - да ли могу деловати против сопствених ћелија тела и негирати било какву корист од третмана.
С тим у вези, велики фокус се ставља на директну инокулацију бНАб-а на људе са утврђеном ХИВ инфекцијом. Чини се да један такав бНАб, познат као 3БНЦ117, не само да блокира инфекцију нових ћелија, већ и да очисти ћелије заражене ХИВ-ом. Такав приступ могао би једног дана омогућити алтернативни или комплементарни приступ терапији за људе који су већ заражени вирусом.
Враћање имунолошког интегритета
Чак и да су научници могли ефикасно да индукују производњу бнАбс, вероватно би био потребан снажан имуни одговор. Ово се сматра великим изазовом јер ХИВ сам узрокује исцрпљивање имунолошког система активним убијањем ЦД4 Т-ћелија "помоћница".
Даље, способност тела да се бори против ХИВ-а са такозваним ЦД8 Т-ћелијама "убицама" постепено опада током времена док тело пролази кроз оно што је познато као имунолошка исцрпљеност. Током хроничне инфекције, имуни систем ће се непрестано регулирати како би се осигурало да није ни превише стимулисан (узрокује аутоимуне болести), ни недовољно стимулисан (омогућавајући неометано ширење патогена).
Нарочито током дуготрајне ХИВ инфекције, може доћи до недовољне активације, јер се ЦД4 ћелије поступно бришу и тело постаје све мање у стању да идентификује патоген (ситуација слична ситуацији код пацијената са раком). Када се то догоди, имунолошки систем нехотице „притисне кочнице“ на одговарајући одговор, чинећи га све мање способним за одбрану.
Научници са Универзитета Емори почели су да истражују употребу клонираних антитела тзв ипилимумаб, који ће можда бити у стању да „отпусти кочнице“ и оживи производњу ЦД8 Т-ћелија.
Једно од ентузијастично прихваћених истраживања, тренутно у покусима са приматима, укључује употребу онеспособљене „љуске“ уобичајеног херпес вируса званог ЦМВ у коју су уметнути фрагменти СИВ-а који не изазивају болести (приматска верзија ХИВ-а). . Када се испитаницима инокулише генетски измењен ЦМВ, тело је одговорило на „лажну“ инфекцију убрзавањем производње ЦД8 Т-ћелија да би се борило против онога за шта верују да је СИВ.
Оно што ЦМВ модел чини посебно убедљивим је чињеница да се вирус херпеса не елиминише из тела, као вирус прехладе, већ се непрестано реплицира. Да ли ово даје дуготрајну имунолошку заштиту, тек треба утврдити, али пружа уверљив доказ концепта.
Ударање и убијање латентног ХИВ-а
Једна од највећих препрека развоју ХИВ вакцине је брзина којом вирус може успоставити латентне резервоаре како би избегао имунолошку детекцију. Верује се да се то може догодити и четири сата у случају преноса аналног секса - брзо премештање са места инфекције на лимфне чворове - до четири дана код других врста полног или несексуалног преноса.
До данас нисмо у потпуности сигурни колико су ови резервоари обимни или велики, нити њихов потенцијал да изазову поврат вируса (тј. Повратак вируса) код оних за које се верује да су очишћени од инфекције.
Неки од најагресивнијих аспеката истраживања укључују такозвану стратегију „кицк-килл“, која користи стимулативне агенсе који могу „избацити“ латентни ХИВ из скривања, омогућавајући тако секундарном агенту или стратегији да „убије“ новооткривени вирус.
С тим у вези, научници су постигли одређени успех користећи лекове назване ХДАЦ инхибитори, који се традиционално користе за лечење епилепсије и поремећаја расположења. Иако су студије показале да су новији ХДАЦ лекови способни да „пробуде“ успавани вирус, још нико није успео да очисти резервоаре или чак смањи њихову величину. Тренутно се полажу наде у комбиновану употребу ХДАЦ-а и других нових лекова (укључујући ПЕП005, који се користи за лечење врсте коже повезане са сунцем).
Међутим, проблематичнија је чињеница да инхибитори ХДАЦ потенцијално могу изазвати токсичност и сузбијање имунолошких одговора. Као резултат тога, научници такође разматрају класу лекова, названу ТЛА агонисти, за коју се чини да је у стању да подстакне имуни одговор уместо да "избаци" вирус из скривања. Ране студије на приматима су обећавале, са не само мерљивим смањењем латентних резервоара, већ и значајним повећањем активације ћелија ЦД8 „убице“.