Садржај
Фабријева болест је ретки генетски поремећај изазван дефектима ензима који нормално свари одређена једињења растворљива у масти у ћелијама тела. Ова једињења се временом накупљају у лизосомима - који су присутни у ћелијама и свим органима и наносе штету. Фабријева болест може да захвати многе различите органе, укључујући срце, плућа и бубреге, што резултира широким спектром симптома.Фабријева болест се сматра лизосомском болешћу складиштења и такође сфинголипидозом (поремећај класификован по штетном накупљању липида у телу). Преноси се кроз Кс хромозом. Болест су први пут пријавили 1898. године др. Виллиам Андерсон и Јоханн Фабри, а такође је познат и као „недостатак алфа-галактозидазе А“, у односу на лизосомски ензим који мутацијама постаје неефикасан.
С обзиром да је стање ретко, једноставна сумња да појединац пати од њега може довести до дијагностичких тестова и, пак, до дијагнозе.
Синоними болести Фабри:
- Недостатак алфа-галактозидазе А.
- Андерсон-Фабријева болест
- Ангиокератома цорпорис диффусум
- Дифузни ангиокератом
- Недостатак керамид трихексосидазе
- Недостатак ГЛА
Симптоми
Старост у којој се симптоми развијају, као и сами специфични симптоми, могу се разликовати у зависности од врсте Фабријеве болести. У класичној Фабријевој болести, најранији симптоми се јављају током детињства или адолесценције и прате донекле предвидљиво напредовање симптома и манифестација кроз живот особе. Међутим, особе са Фабријевом болешћу можда неће развити све ове симптоме.
Рани знаци Фабријеве болести укључују бол у нервима у рукама и ногама и мале, тамне мрље на кожи, познате као ангиокератоми. Касније манифестације могу укључивати нервни систем, смањену способност знојења, срце и бубреге. Неки појединци имају некласичан облик Фабријеве болести у којем се симптоми јављају тек много касније у животу и укључују мање органа.
Дјетињство / Тинејџерска до тинејџерска година:
- Бол, утрнулост или печење руку или стопала
- Телангиектазије или „паукове вене“ на ушима или очима
- Мале, тамне мрље на кожи (ангиокератома), често између кукова и колена
- Гастроинтестинални проблеми који опонашају синдром иритабилног црева, са боловима у стомаку, грчевима и честим пражњењем црева
- Замагљивање рожњаче ока или дистрофија рожњаче, које офталмолог открије и обично то чинине ослабити вид
- Подбухали горњи капци
- Раинаудов феномен
Младо одрасло доба:
- Веће телангиектазије
- Више ангиокератома или малих тамних мрља на кожи
- Смањена способност знојења и потешкоће у регулисању телесне температуре
- Лимфедем или оток на стопалима и ногама
Пунолетство, средњи век и даље:
- Болести срца, аритмије и проблеми са митралном заклопком
- Обољење бубрега
- Удари
- Вишеструки симптоми слични склерози, тј. Симптоми мрљавог нервног система
Временом Фабријева болест може резултирати срчаним стањем познатим као рестриктивна кардиомиопатија у којем срчани мишић развија врсту абнормалне укочености. Док је укрућени срчани мишић још увек у стању да нормално стисне или се стегне и на тај начин може пумпати крв, он постаје све мање у могућности да се потпуно опусти током дијастоличке или пуњење фазе откуцаја срца. Ограничено пуњење срца, које овом стању даје име, доводи до стварања резервне копије крви док покушава да уђе у коморе, што може довести до загушења у плућима и другим органима.
Како пацијенти са Фабријевом болешћу старе, оштећење малих крвних судова може изазвати и додатне проблеме као што је смањена функција бубрега. Фабријева болест такође може да изазове проблем у нервном систему познат као дисаутономија. Ови проблеми са аутономним нервним системом одговорни су за потешкоће у регулисању телесне температуре и немогућност знојења које имају неки људи са Фабријевом болешћу.
Симптоми код жена
Могуће је да жене буду подједнако озбиљно погођене као и мушкарци, али због Кс-повезане генетике Фабријеве болести, мушкарци су чешће погођени него жене.
Жене са једним погођеним Кс хромозомом могу бити асимптоматски преносници болести или могу развити симптоме, у ком случају су симптоми обично променљивији него код мушкараца са класичном Фабријевом болешћу. Треба напоменути да је забележено да се женама са Фабријевом болешћу често може погрешно дијагностиковати да имају лупус или нека друга стања.
У тежим случајевима, жене могу имати „класични Фабри синдром“, за који се сматра да се јавља када се нормални Кс хромозоми случајно инактивирају у погођеним ћелијама.
Остали симптоми
Људи са класичном Фабријевом болешћу могу имати и друге симптоме, укључујући симптоме у плућима, са хроничним бронхитисом, пискањем или дисањем. Такође могу имати проблема са минерализацијом костију, укључујући остеопенију или остеопорозу. Описани су болови у леђима првенствено у пределу бубрега. Звоњење у ушима или тинитус и вртоглавица могу се јавити код људи са Фабријевим синдромом. Менталне болести, попут депресије, анксиозности и хроничног умора, такође су честе.
Узроци
За људе погођене Фабријевом болешћу, проблем почиње у лизозомима. Лизозоми су оне мале врећице ензима у ћелијама које помажу у варењу или разградњи биолошких супстанци. Помажу у чишћењу, одлагању и / или рециклирању материјала који тело иначе не може да разбије и који би се у њему нагомилао у телу.
Недостатак лизозомског ензима
Један од ензима који лизозоми користе за варење једињења назива се алфа-галактозидаза А или алфа-Гал А. Код Фабријеве болести овај ензим је неисправан, па је Фабријева болест позната и као недостатак алфа-Гал А. Овај ензим обично разграђује одређену врсту масти или сфинголипид, назван глоботриаосилцерамиде.
Генерално, могуће је да ензим има дефект и још увек обавља неку своју нормалну функцију. Код Фабријеве болести, што је бољи овај неисправни ензим у обављању посла, то је мања вероватноћа да особа има симптоме. Сматра се да, да би имали симптоме Фабријеве болести, активност ензима мора бити смањена на око 25% од нормалне.
Варијанте Фабри-ове болести
Познато је да се јављају различити облици Фабријеве болести, на основу тога колико добро или лоше функционише оштећени ензим. Код људи који имају оно што се данас назива „класичним обликом“ Фабријеве болести, оштећени ензим заиста уопште не функционише много. То резултира накупљањем сфинголипида у широком спектру ћелија, што доводи до таложења једињења у најразличитијим ткивима, органима и системима. У таквим случајевима дубоког недостатка ензима, ћелије не могу да разграде гликосфинголипиде, посебно онај назван глоботриаосилцерамид, који се временом накупља у готово свим органима, узрокујући ћелијска оштећења и повреде повезане са Фабријевом болешћу.
Атипична или каснија Фабријева болест
У другим облицима Фабријеве болести, ензим још увек функционише скраћено, или са активношћу која је око 30% од нормалне. Ови облици су познати као „атипична Фабријева болест“ или „Фабријева болест која се касније појавила“ и можда неће доћи у медицинску помоћ док особа не достигне 40-их, 50-их или чак деценијама касније. У тим случајевима још увек постоје штетни ефекти, често на срцу. Као таква, болест се понекад случајно открије код некога ко се процењује на необјашњиве проблеме са срцем.
Образац наслеђивања
Фабријева болест се наслеђује на Кс везан начин, што значи да се мутирани или оштећени ген налази на Кс хромозому. Кс и И хромозоми су вероватно најпознатији по својој улози у одређивању пола бебе као мушког или женског пола. Жене имају два Кс хромозома, док мужјаци имају један Кс хромозом и један И хромозом. Међутим, Кс и И хромозоми на себи имају и многе друге гене осим оних који одређују пол детета. У случају Фабријеве болести, Кс хромозом носи дефектни ген који кодира ензим алфа-Гал А.
Мушкарци са Фабријевом болешћу преносе свој Кс хромозом свим својим ћеркама, тако да ће све ћерке погођених мушкараца носити ген за Фабријеву болест. Погођени мушкарци то раденепредати ген Фабријеве болестибило којисвојих синова, јер синови, по дефиницији, добијају очев И хромозом и не могу наследити Фабријеву болест од оца.
Када жена са Фабри геном има дете, постоји шанса 50:50 да ће детету пренети свој нормални Кс хромозом.Такође постоји 50% шансе да ће свако дете рођено од жене са Фабри геном наследити погођени Кс хромозом и имати Фабри ген. Верује се да Фабријева болест погађа око једног од 40.000-60.000 мушкараца, док је код жена преваленција непозната.
Дијагноза
С обзиром да је Фабријева болест ретка, дијагноза започиње сумњом да појединац пати од ње. Симптоми као што су нервни бол, нетолеранција за топлоту, смањена способност знојења, дијареја, болови у стомаку, тамне кожне мрље и пенушав урин могу сугерисати на Фабријеву болест.
Замућење рожњаче ока, оток или едем и абнормални налази срца такође могу бити трагови. Историја срчаних болести или можданог удара, у контексту Фабријеве болести, такође може бити од важности код оних којима се дијагностикује касније у животу.
Затим се дијагноза потврђује различитим тестовима, који потенцијално укључују ензимске тестове и молекуларна или генетска испитивања. У случају оних који имају породичну историју која сугерише Фабри-јеве необјашњиве гастроинтестиналне симптоме, болове у екстремитетима, бубреге, мождани удар или срчану болест код једног или више чланова породице - може бити од помоћи скрининг целе породице.
Тестирање ензима
Код мушкараца за које се сумња да имају Фабријеву болест, крв се може узети за одређивање нивоа активности ензима алфа-Гал А у белим крвним зрнцима или леукоцитима. Код пацијената са типом Фабријеве болести која углавном укључује срце или срчану варијанту Фабријеве болести, активност леукоцита алфа-Гал А је обично ниска, али се може открити, док код пацијената са класичном Фабријевом болешћу активност ензима може бити неоткривена. Овај тест ензима неће открити око 50% случајева Фабријеве болести код жена које имају само једну копију мутираног гена и можда неће открити случајеве код мушкараца са варијантама Фабријеве болести. Међутим, и даље је препоручљиво генетско тестирање у свим случајевима како би се утврдило што више података.
Генетско испитивање
Анализа гена алфа-Гал А за мутације врши се да би се потврдила дијагноза Фабријеве болести и код мушкараца и код жена. Рутинска генетска анализа може открити мутацију или варијанту секвенце код више од 97% мушкараца и жена са абнормалном активношћу алфа-Гал А. До данас је пронађено стотине различитих мутација у гену алфа-Гал А.
Биопсија
Биопсија срца углавном није потребна људима који имају срчане проблеме повезане са Фабријевом болешћу. Међутим, то се понекад може учинити када постоје проблеми са левом комором срца и дијагноза није позната. У овим случајевима, патолози би трагали за знацима таложења гликосфинголипида на ћелијском нивоу. У неким случајевима могу се биопсирати и друга ткива, попут коже или бубрега. У врло ретким случајевима Фабријева болест је случајно дијагностикована када су лекари спровели биопсије тражећи узроке затајења органа (најчешће отказивања бубрега).
Лечење
Постоје разни третмани који се користе за Фабријеву болест, укључујући ензимску терапију - сада на тржишту постоји чак и новији лек дизајниран да стабилизује ензим у телу.
Терапија заменом ензима
Алфа-галактозидаза А (алфа-Гал А) је ензим којем недостаје пацијент са Фабријевом болешћу, а лечење пацијената са болешћу углавном подразумева замену овог ензима који недостаје или му недостаје.
Мушкарцима са класичном Фабријевом болешћу често се даје ензимска терапија која започиње у детињству или чим им се дијагностикује, чак и када симптоми још нису започели.
Женке носиоци и мушкарци са атипичном Фабријевом болешћу или каснијим врстама Фабријеве болести, за које је очуван солидан ниво ензимске активности, могу имати користи од замене ензима ако Фабријева болест почне клинички да се обликује, то јест ако се смањи ензим активност утиче на срце, бубреге или нервни систем. Савремене смернице наводе да треба размотрити замену ензима и да је прикладна када постоје докази о повреди бубрега, срца или централног нервног система који се могу приписати Фабријевој болести, чак и у одсуству других типичних Фабриевих симптома.
За замену ензима доступна су два различита производа, а чини се да оба делују подједнако добро, мада у студијама нису упоређивани упоредо: агалсидаза алфа (Реплагал) и агалсидаза бета (Фабразиме), интравенски лекови који се морају убризгавати сваке две недеље.
Педијатријске смернице наводе важност ране ензимске терапије код деце са Фабријевом болешћу, истичући да такву терапију треба размотрити код мушкараца са класичном Фабријевом болешћу пре одрасле доби, чак и ако не показују симптоме.
Остали третмани
Људи са Фабријевом болешћу лече се због проблема са бубрезима, срцем и нервним системом, као и због других компликација повреде ткива изазване Фабријевом болешћу.
Показало се да новији лек назван мигаластат (Галафолд) помаже неким аспектима тока Фабријеве болести код подгрупе пацијената са „погодним“ мутацијама. Лек делује тако што стабилизује сопствени дисфункционални ензим алфа-Гал А, помажући му да пронађе пут до лизозома и да нормалније делује код пацијената са одговарајућим мутацијама. Галафолд је први орални лек који се показао корисним код неких људи са Фабријевом болешћу, а од 10. августа 2018. ФДА је коначно одобрила Галафолд за погодне пацијенте са Фабријевом болешћу. Постоји тест који одређује да ли Галафолд може помоћи човековом дефектном ензиму или не.
Реч од врло доброг
Важно је знати да је Фабријева болест врло ретка, али се такође често погрешно дијагностикује, с обзиром на широк спектар неспецифичних знакова и симптома. С обзиром на то да је Фабри-ова болест ретка, лекари је можда неће одмах помислити у рутинској пракси.
Постоји стара изрека у складу са следећим: када чујете ударце папака, мислите на коње, а не на зебре. Зебра се у америчком медицинском сленгу односи на постављање егзотичне дијагнозе када се уклапа и једноставна, чешћа дијагноза. Стога код пацијената са Фабријевом болешћу није изненађујуће да је уобичајена погрешна дијагноза или две са неким другим стањем. У истраживањима на ту тему забележен је широк спектар првобитно разматраних дијагноза код пацијената са Фабријевом болешћу.