Садржај
- Рак није једна болест, иако постоје заједничке карактеристике
- Препреке у лечењу рака
- Новији третмани и напредак
- Будући правци
Рак није једна болест, иако постоје заједничке карактеристике
Веома важна прва тачка када се говори о „леку од рака“ јесте да рак није једна болест. Постоје стотине различитих врста карцинома, и заправо, не постоје два иста карцинома. Два карцинома истог типа ткива, подтипа и стадијума могу имати значајне молекуларне разлике; разлике које могу играти значајну улогу у доступним опцијама лечења и исходу.
То не чуди, јер се терапија карцинома може сматрати аналогном лечењу заразних болести. Немамо ни један "лек" за стреп грло, Лајмску болест, и туберкулозе. А то не иде даље од бактеријских инфекција, укључујући вирусе, гљивице и паразите. Чак и када су доступне ефикасне опције за одређене инфекције, свака особа различито реагује на доступне третмане, а фармакогеномика (знајући како генетски састав особе утиче на то како реагује на лекове) тек је у повоју. Слично томе, као што неки микроби проналазе начине да се „сакрију“ у телу како би се касније могли вратити, ћелије рака често проналазе начине да побегну и лечењу карцинома и нашем имунолошком систему.
За разлику од микроорганизама, ћелије рака почињу као нормалне ћелије у нашим телима, што их чини много тежим за лечење. Третмани који елиминишу ћелије рака могу елиминисати сличне "нормалне ћелије" у телу, а ово је основа многих досадних нежељених ефеката хемотерапије.
Иако рак није једна болест, па чак ни стотине болести, постоје неке заједничке карактеристике којима се сада приступа с надом у лечење различитих врста карцинома.
Заједничке особине
Чињеница да рак није једна болест очигледна је у конвенционалним приступима лечењу. Третмани карцинома плућа разликују се у лечењу карцинома дојке итд.
Ипак, недавни напредак користи сличности између различитих карцинома како би их лечио. То није изненађујуће јер је отприлике 90 посто смртних случајева повезаних са раком узроковано метастазама, а начини на које се погрешне ћелије шире у регионе којима не припадају имају неке заједничке карактеристике међу врстама тумора. На пример, ћелије рака често губе протеине који се називају „молекули адхезије“ због којих се лепе за оближње ћелије. То чини да ћелије имају већу вероватноћу да се „ослободе“ и путују крвљу или лимфном течношћу у друге делове тела.
Поред тога, постоји неколико промена које се дешавају како би се нормална ћелија трансформисала у ћелију карцинома, а путеви повезани са тим променама често се преклапају.
Ћелије рака наспрам нормалних ћелија: како се разликују?
Сада су одобрена два лека који користе предности ових заједничких карактеристика и изгледа да делују на све врсте карцинома. Инхибитор контролне тачке (врста лека за имунотерапију) Опдиво (ниволумаб), лек за који се може сматрати да уклања маску са ћелија карцинома како би их имуни систем препознао, сада је одобрен за неке људе са метастатским не-малим ћелијски и малоћелијски рак плућа, меланом, рак јетре, Ходгкинов лимфом, рак главе и врата и рак бубрега.
Различити лекови који се сматрају обликом циљане терапије одобравају се за различите типове карцинома код којих је тест позитиван на генску промену која се назива фузија гена за неутрофни рецептор киназе (НТРК). Лек Витракви (ларотректиниб) може се користити за људе са туморима позитивним на фузију гена у распону од тумора пљувачних жлезда, саркома, карцинома штитне жлезде, рака дебелог црева, карцинома плућа и још много тога.
Препреке у лечењу рака
Пре него што разговарамо о бројним препрекама које спречавају излечење, а често чак и о контроли рака, важно је напоменути да тренутно постоје неки карциноми који се могу излечити.
Ракови који су тренутно излечиви
Карциноми стадијума 0, попут дукталног карцинома ин ситу (ДЦИС), у теорији би требали бити сто посто излечиви, јер се не сматрају инвазивним (нису се проширили даље од нечега што се назива базална мембрана). То говори, чак и многи мали тумори стадијума И имају потенцијал да се понове након лечења, чак и ако су мали и не сматрају се излечивима.
Говорећи о томе да ли је рак изљечив, многи људи гледају на петогодишњу стопу преживљавања. Посматрано на овај начин, карциноми који се сматрају излечивијима укључују оне попут рака дојке, меланома, карцинома штитне жлезде, Ходгкиновог лимфома и друге.
Али „излечиво“ се разликује од „излечивог“. На пример, рак дојке који је позитиван на рецепторе естрогена (стадијум И до стадијум ИИИ) јесте више вероватно ће се поновити пет до 10 година након дијагнозе него у првих пет година, а понекад се понове и деценијама касније.
Иако се ови карциноми могу сматрати „лечивијим“, јер постоји више могућности, они су, у извесном смислу, мање „излечиви“ од оних који нису позитивни на хормонске рецепторе. Уместо „излечени“, онколози могу да користе изразе као што су „нема доказа о болести“ (НЕД) или потпуна ремисија. У неким случајевима, термин „трајни одговор“ може се користити када се чини да је могућа дуготрајна контрола метастатског карцинома.
Зашто се неки ракови враћају и после деценија?Код неких карцинома, попут леукемије у детињству и Ходгкиновог лимфома, шанса да се рак врати у одраслој доби након успешног лечења је врло мала и многи онколози ће некога назвати „излеченим“, на пример, ако је као дете имао акутну лимфобластну леукемију . Па, која су питања која нас спречавају у лечењу других карцинома?
Ракови се мењају
Постоји тенденција да се рак сматра непроменљивим клоном абнормалних ћелија, али то уопште није случај. Ћелије рака се непрестано мењају и стичу нове мутације. Ове нове мутације могу довести до нових карактеристика карцинома, као што је способност слободнијег ширења. Јављају се и негенетске „епигенетске“ промене.
Отпор
Промене у ћелијама карцинома леже иза великог дела отпора лечењу који се примећује код рака. Иако тумор у почетку може одговорити на третман као што је хемотерапија или циљана терапија, карциноми често проналазе начине да заобиђу ове третмане и наставе да расту.
Тренутно су многе доступне циљане терапије у стању да контролишу раст тумора неко време пре него што се развије отпор. У неким случајевима доступни су лекови следеће генерације који омогућавају људима да остану испред овог отпора, али тумори се често поново мењају. Значајан број истраживања тренутно је усредсређен на тражење узводно и низводно путање раста одређеног тумора како би се идентификовала друга места на која се може зауставити раст.
У неким случајевима ове промене могу резултирати не само резистенцијом, већ и трансформацијом тумора у сасвим другачији подтип рака. На пример, неки ЕГФР позитивни карциноми плућа немалих ћелија могу се трансформисати у рак плућа малих ћелија, много тежи тип карцинома за лечење.
Карциноми траже помоћ из нормалних ћелија / микрооколине ткива
Ћелије рака не само да имају способност да се сакрију и прилагоде, већ често траже помоћ нормалних ћелија у свом окружењу. Ове оближње ћелије као што су фибробласти, макрофаги и још много тога могу се присилити да луче једињења која помажу расту тумора. (Ово регрутовање нормалних ћелија да раде прљава дела рака је нешто што се не може проучавати у јелима у лабораторији, што доводи до изазова разумевања и лечења рака).
Неки од начина на који карциноми регрутују нормалне ћелије укључују присиљавање нормалних ћелија да луче супстанце које узрокују раст крвних судова (ангиогенеза) да би храниле тумор или сузбијале имуни систем.
Хетерогеност тумора
Друга карактеристика карцинома је хетерогеност. Не само да се ћелије рака непрестано мењају како се понашају и прилагођавају, ове промене могу бити различите у различитим деловима тумора. Због ових промена, један део тумора може бити осетљив на лечење, док други део тумора (или метастаза) може бити отпоран.
Равнотежа: ефикасност насупрот токсичности
Још један разлог због којег рак може бити толико изазован за лечење је равнотежа између ефикасности терапија и нежељених ефеката (токсичност). Додавање имунотерапијских лекова у арсенал лечења карцинома резултирало је драматичним одговорима код неких људи, али такође илуструје тачну равнотежу у нашим телима и како третмани то могу променити.
Са имунолошким системом постоји деликатна равнотежа између прекомерне активности (и када напада напада властита ткива која резултирају аутоимуном болешћу) и неактивности, тако да тумори расту неконтролисано. Из тог разлога, најчешћи нежељени ефекти најчешће коришћених лекова за имунотерапију укључују готово све што се завршава с „итис“, а односи се на упалу. (Са друге стране, лекови који модулирају имунолошки систем, попут неких који се користе за реуматоидни артритис, могу повећати ризик од развоја карцинома.)
Ограничења проучавања
Већина лекова против рака први пут се проучава на ћелијама карцинома које се узгајају у јелима у лабораторији и у студијама на животињама. На жалост, оно што делује у посуди у лабораторији (ин витро) не доводи често до ефикасности у људском телу (ин виво). На пример, према прегледу из 2018. године, сматра се да отприлике 90 одсто лекова који се чине ефикасним у лабораторијским студијама не делују када се проучавају на људима у клиничким испитивањима.
Студије на животињама такође имају значајна ограничења, а људи се на више начина разликују од мишева. Ефикасност лека код мишева не гарантује ефикасност код људи. Исто тако, нежељени ефекти пронађени код мишева могу се знатно разликовати од оних који се примећују код људи. Трошкови су такође велико питање.
Новији третмани и напредак
Током протекле деценије забележен је напредак у дијагнози и лечењу, а помињање неколико њих је корисно када се чини да је напредак преспор.
Циљане терапије (контрола, не излечење)
Циљане терапије, иако нису лек (мада постоји неколико одступања која изгледају излечено), понекад могу да контролишу рак током значајног временског периода. Прича о Глеевец-у (иматиниб) класичан је пример како је откривање генетске промене у раку омогућило истраживачима да осмисле третман који често може дугорочно контролисати рак.
Код већине карцинома развија се резистенција, иако лекови друге и треће генерације за неке мутације (као што су ЕГФР мутације у раку плућа) омогућавају неким људима - бар неко време - да контролишу свој рак као хроничну болест слично високом крвном притиску или дијабетес.
Способност идентификовања геномских промена (мутације гена, преуређивање итд.) Такође се брзо шири. Иако би појединачни тестови пре само неколико година могли да открију одређену промену, тестови попут секвенцирања следеће генерације сада омогућавају лекарима да испитају многе потенцијалне промене које могу да се лече.
Имунотерапија
Већ неко време знамо да у ретким приликама особа може доживети спонтану ремисију рака, чак и узнапредовали рак. Сада се сматра да се у неким случајевима имуни систем може борити против рака. Наш имунолошки систем зна како се борити против рака и има ћелије које су моћни борци против рака, попут Т ћелија. Нажалост, ћелије карцинома откриле су способност сузбијања тог имунолошког одговора, тако да ћелије карцинома могу неконтролисано расти.
Тип имунотерапије познат као инхибитори контролних пунктова делује тако што у основи „разоткрива“ ћелије карцинома како би их могли препознати. Иако ови лекови понекад могу резултирати драматичним одговорима (оно што се назива трајним одговором) код напредних карцинома, попут метастатског карцинома плућа или меланома, они делују само на мањи број људи. Будуће истраживање лежи у тражењу начина на које ће више људи одговорити.
Занимљиво откриће је да је ефикасност инхибитора контролних пунктова повезана са разноликошћу цревних бактерија (цревни микробиом). Потребно је будуће истраживање начина за повећање разноликости цревног микробиома (пробиотици то нису урадили) да би се утврдило да ли је могуће да ови лекови буду ефикасни за већи број људи.
Такође је утврђено да употреба терапије зрачењем у комбинацији са имунотерапијом може понекад побољшати контролу. Кроз нешто што се назива „апскопалним ефектом“, смрт ћелија изазвана терапијом зрачењем може (преко микрооколине тумора) активирати имуне ћелије које могу накнадно напасти туморске ћелије далеко од места на коме је зрачење испоручено.
Абсцопал ЕффецтЛечење олигометастаза
Као што је раније напоменуто, метастазе су одговорне за већину смртних случајева од рака, и док се у прошлости ширење рака на друге делове тела лечило општим терапијама, сада је утврђено да специфични третман усамљених или само неколико метастаза побољшава преживљавање неки људи.
Понекад се метастатски рак може разумно контролисати током лечења, али нова метастаза започиње или наставља да расте („неваљали“ тумор). Лечење ових подручја методама као што је стереотактичка радиотерапија тела (СБРТ) са лековитом намером може понекад искоренити ове неваљале туморе, омогућавајући поновни надзор рака.
Будући правци
Три су многа приступа која су већ доступна иу радовима који обећавају да ће побољшати наше разумевање и надамо се лечење рака.
Проучавање изванредних
Веома дуго је познато да неки људи посебно добро реагују на одређене третмане, мада се то често сматра случајношћу. Уместо да отпусте ове људе, истраживачи су сада заинтересовани да покушају да открију зашто ретка особа може да одговори на третман.
Пример из недавне прошлости који то илуструје је ЕГФР инхибитор Иресса (гефитиниб) који је првобитно одобрен за рак плућа немалих ћелија 2003. С обзиром на то да већина људи није реаговала на лек, приступ је био ограничен 2005. само оним људима који су одговорили.
Од тада је откриће улоге мутација ЕГФР у неким карциномима плућа (око 15 процената недробноћелијског карцинома плућа) резултирало одобрењем лека 2015. године, овог пута за људе са ЕГФР ексон 19 делецијама и егзон 21 (Л858Р ) супституционе мутације. За разлику од изворно врло ниске стопе ефикасности, када се даје у правилном окружењу, лек сада делује код већине лечених људи.
Разумевање понављања
Није сигурно како се ћелије рака могу сакрити, понекад и деценијама, иако постоје теорије попут теорије матичних ћелија рака. Истраживање како, где и када се ћелије рака „крију“ може помоћи истраживачима да осмисле методе за можда спречавање ћелија да се сакрију или пронађу где су скривене како би их елиминисале.
Разумевање метастаза
Такође је у току истраживање како би се боље разумело како и зашто се рак шири на друге делове тела. Сада се боље разуме да животна средина у неким ткивима даје плодније тло на које погрешне ћелије могу стићи и расти, а сада се сматра да је могућа превенција барем неких метастаза.
Бисфосфонати (лекови за остеопорозу), као што су Зомета и Бонефос, коришћени су за лечење метастаза у костима, али је сада утврђено да смањују шансу да се метастазе у костима појаве пре свега променом микроокружења костију. То је довело до одобравања бисфосфоната за рани стадијум рака дојке код жена у постменопаузи са туморима позитивним на естрогенске рецепторе који такође узимају инхибитор ароматазе.
Течне биопсије
Недавни развој течних биопсија обећава да ће помоћи истраживачима да боље разумеју промене које се дешавају у туморима које им омогућавају да постану отпорне на доступне циљане терапије.
Са неким туморима, сада се могу циљати и специфичне „мутације отпора“ (мутације које омогућавају тумору да избегне ефекте циљаног лека и настави да расте). Проналазак ових мутација, међутим, био је изазован, јер је захтевао узорак рака, што понекад значи инвазивну биопсију.
Тестови крви (који се називају течном биопсијом) сада су доступни за неке туморе који могу да открију мутације у безћелијској ДНК, ау неким случајевима пружају информације сличне онима на узорку ткива.
Иако су у ово време прескупе да би се радиле врло често, секвенцијални тестови крви који траже промене чак и пре него што се развије отпор (често се нађе када тумор почне да расте на тесту као што је ЦТ скенирање) могу обоје побољшати лечење (омогућавањем људима да промене њихово лечење пре него што се уоче клиничке промене) и унапређују науку која стоји иза резистенције и напредовања тумора.
Генетика
Поред идентификовања генетских промена које се могу искористити за лечење рака, завршетак пројекта хуманог генома пружа наду у рано откривање карцинома код људи у ризику, а можда чак и превенцију.
Студије повезаности генома су студије које проучавају људе који имају болест без болести, а затим траже промене (полиморфизми једног нуклеотида) у целом геному који могу бити повезани са болешћу. Изненађујућа открића су већ донета. На пример, стање које се некада сматрало дегенерацијом макуле у вези са животном средином - сада се сматра углавном генетским пореклом.
За многе карциноме скрининг тестови за рано откривање нису прикладни, јер би донели више штете него користи (мерама попут инвазивних тестова ради лажно позитивних резултата). Могућност идентификовања људи који су у стварном ризику може омогућити лекарима да прегледају те људе како би пронашли рак (попут рака панкреаса) у фази када су они много лечљивији.
Шта је са ЦРИСПР-ом?
Неки људи су питали да ли ће ЦРИСПР (редовно кластеризован кратки палиндромични поновљени размак) излечити рак. Уређивање гена (ЦРИСПР-Цас9) сигурно унапређује науку која би могла помоћи у лечењу, али мало је вероватно да би само уређивање гена могло бити излечити у блиској будућности.
Један од разлога је тај што је рак обично повезан са низом мутација, а не са једном мутацијом (као код неких наследних синдрома који се проучавају). Поред тога, требало би уредити сваку ћелију карцинома.
Више потенцијала могло би се видети у употреби ЦРИСПР-а за уређивање ћелија у имунолошком систему ради боље борбе против рака. ЦАР-Т имунотерапија је тренутно одобрена као третман за неке карциноме, мада у овом случају имуне ћелије нису генетски инжењериране помоћу ЦРИСПР-а. Терапија Т-ћелијама ЦАР-а је облик усвојене ћелијске терапије у којој су сопствене Т-ћелије особе генетски модификоване у борби против свог рака. Студија из 2017. године на мишевима открила је да је употреба ЦРИСПР резултирала Т ћелијама које су ефикасније у убијању карцинома.
Још увек постоје безбедносна питања која треба превазићи, али вероватно је да ће ова техника играти улогу у лечењу како терапија постаје персонализованија.
Реч од врло доброг
Нада у проналажење лека или барем начина за контролу више карцинома не може се потценити. Тренутно се очекује да ће сваки други мушкарац и свака трећа жена развити рак током свог живота, а превише људи и даље подлеже болести.
У последње време постигнут је велики напредак у лечењу карцинома. Као и код тог напретка, вероватно је да ако се пронађе „лек“ то неће бити једнозначни приступ, већ разноврстан низ прецизних приступа заснованих на јединственим молекуларним карактеристикама одређеног тумора. Међутим, порећи да је то могуће, значило би одбацити многа достигнућа последњих година. Напредак који је мало људи могло да замисли пре неколико кратких деценија (или чак пре неколико година или неколико месеци).
Прецизна медицина у лечењу ракаВрло позитиван недавни напредак у лечењу карцинома нема никакве везе са стопом преживљавања. Питања попут квалитета живота и преживљавања померила су се са позадине и у центру пажње где им је место. Важно је да какав год напредак буде постигнут у будућности, да истраживања наставе да помажу људима да добро живе (и не само дуже) са раком.