Садржај
Онкогени су мутирани гени који могу допринети развоју карцинома. У свом немутираном стању, сви имају гене који се називају прото-онкогени. Када су прото-онкогени мутирани или повећани у броју (амплификација) због оштећења ДНК (као што је излагање канцерогенима), протеини произведени од ових гена могу утицати на раст, пролиферацију и опстанак ћелије и потенцијално резултирати настанком малигног тумора.Постоји много провера и равнотежа, а за развој карцинома најчешће су потребне мутације или друге генетске промене и онкогена и гена за супресију тумора (гени који производе протеине који или поправљају или уклањају оштећене ћелије).
Како онкогени узрокују рак
Рак се најчешће јавља када а серија мутација прото-онкогена (због чега они постају онкогени) и гена за супресију тумора доводи до тога да ћелија расте неконтролисано и неконтролисано. Развој рака је, међутим, много лакше разумети гледајући различите кораке и недостатак регулације који се јављају током времена.
Прото-онкогени и онкогени
Прото-онкогени су нормални гени присутни у ДНК свих. Ови гени су „нормални“ по томе што играју важну улогу у нормалном расту и подели ћелија, а посебно су витални за раст и развој фетуса током трудноће.
Ови гени функционишу као нацрт који кодира протеине који покрећу раст ћелија. Проблем настаје када се ти гени мутирају или активирају касније у животу (ако постану онкогени), где могу резултирати стварањем канцерогеног тумора.
Већина онкогена започиње као нормални прото-онкогени. Протеини које производе онкогени, међутим, разликују се од протеина произведених у прото-онкогенима по томе што им недостају нормалне регулаторне функције.
Док су производи (протеини) произведени од прото-онкогена подложни присуству фактора раста и другим сигналима за подстицање раста ћелија, производи онкогена могу довести до раста ћелија чак и када ови други сигнали нису присутни. Као резултат, ћелије почињу да надмашују нормалне околне ћелије и формирају тумор.
Начини активирања (Како прото-онкогени постају онкогени)
Постоји неколико начина на које се нормални прото-онкогени могу активирати (променити) тако да постану онкогени. Процес може започети када канцерогени (агенси који узрокују рак) у животној средини изазову мутацију или појачање прото-онкогеног.
Студије на животињама показале су да хемијски канцерогени могу изазвати мутације које се претварају рас прото-онкогени до онкогена. Ово откриће је прикладно, јер су КРАС мутације код рака плућа чешће код људи који пуше него никада.
С тим у вези, оштећење ДНК може се десити као несрећа током нормалног раста ћелија; чак и да живимо у свету без карциногена, рак би се појавио.
Оштећење ДНК може имати један од неколико облика:
- Тачкасте мутације: Промене у једној бази (нуклеотид), као и уметања или брисања у ДНК могу резултирати супституцијом једне аминокиселине у протеину који мења функцију.
- Појачања гена: Додатне копије гена доводе до тога да се већи део генског производа (протеини који доводе до раста ћелија) производи или „изражава“.
- Транслокације / преуређења: Премештање дела ДНК са једног места на друго може се догодити на неколико начина. Понекад се прото-онкоген премешта на друго место на хромозому, а због локације долази до веће експресије (производе се веће количине протеина). У другим случајевима, прото-онкоген може да се стопи са другим геном који чини прото-онкоген (сада онкоген) активнијим.
Мутације се такође могу појавити у регулаторном или промотерском региону у близини прото-онкогена.
Онкогени наспрам гена за сузбијање тумора
Постоје две врсте гена које када мутирају или на неки други начин промене могу повећати ризик од развоја карцинома: онкогени и гени за супресију тумора. Комбинација промена у оба ова гена често је укључена у развој карцинома.
Чак и када дође до оштећења ДНК као што су тачкасте мутације ради претварања прото-онкогена у онкоген, многе од ових ћелија се поправљају. Друга врста гена, гени за супресију тумора, кодирају протеине који функционишу за поправак оштећене ДНК или уклањање оштећених ћелија.
Ови протеини могу помоћи у смањењу ризика од рака чак и када је присутан онкоген. Ако су присутне и мутације у генима за супресију тумора, вероватноћа настанка рака је већа јер се абнормалне ћелије не поправљају и настављају да опстају уместо да прођу апоптозу (програмирану ћелијску смрт).
Постоји неколико разлика између онкогена и гена за супресију тумора:
ОнкогениНајчешће аутосомно доминантно, што значи да само једну копију гена треба мутирати како би се повећао ризик од рака
Укључен мутацијом (добитак функције)
Може се визуализовати као гас, када се ћелија посматра као аутомобил
Најчешће (али не увек) аутосомно рецесивно, мора доћи до мутације у обе копије пре него што повећа ризик од развоја карцинома
Искључено мутацијом
Може се визуализовати као папучица кочнице када се ћелија посматра као аутомобил
Од мутација до рака
Као што је раније напоменуто, рак обично започиње акумулацијом мутација у ћелији, укључујући оне у неколико прото-онкогена и неколико гена за супресију тумора. Једно време се сматрало да је активација онкогена која је резултирала растом који је ван контроле било све што је потребно да би се нормална ћелија трансформисала у ћелију рака, али сада знамо да су најчешће потребне и друге промене (као што су промене који продужавају преживљавање поремећених ћелија).
Ове промене не само да доводе до ћелија које неконтролисано расту и деле се, већ такође не реагују на нормалне сигнале да ћелије умру, не поштују границе са другим ћелијама (губе инхибицију контакта) и друге карактеристике због којих се ћелије рака понашају другачије него нормалне ћелије.
Ћелије рака насупрот нормалним ћелијама: како се разликују?Неколико врста карцинома је, међутим, повезано са само мутацијама са једним геном, а пример је ретинобластом у детињству изазван мутацијом гена познатог као РБ1.
Наследност (Гермлине) наспрам стечених (соматских) мутација
Разговор о мутацијама и раку може бити збуњујући јер постоје две различите врсте мутација које треба размотрити.
- Мутације заметних линија: Наследне или заметне мутације су мутације гена које су присутне при рођењу и постоје у свим ћелијама тела. Примери мутација заметних линија су они у БРЦА генима (гени за супресију тумора) и не-БРЦА гени који повећавају ризик од развоја рака дојке.
- Соматске мутације: Соматске или стечене мутације су оне које се јављају након рођења и не преносе се са једне генерације на другу (не наследне). Ове мутације нису присутне у свим ћелијама, већ се јављају у одређеном типу ћелија у процесу када та ћелија постаје малигна или канцерогена. Многе циљане терапије које се користе за лечење рака дизајниране су да се баве променама у ћелијском расту изазваним овим одређеним мутацијама.
Онкопротеини
Онкопротеини су производ (протеини) за које онкогени кодирају и настају када се ген транскрибује и преведе (поступак „записивања кода“ на РНК и производње протеина).
Постоје многе врсте онкопротеина у зависности од специфичног присутног онкогеног гена, али већина ради на стимулисању раста и деобе ћелија, инхибирању ћелијске смрти (апоптоза) или инхибирању ћелијске диференцијације (процес којим ћелије постају јединствене). Ови протеини такође могу играти улогу у напредовању и агресивности тумора који је већ присутан.
Историја
Концепт онкогена био је теоретизован више од једног века, али први онкоген није изолован све до 1970. године када је откривен онкоген у вирусу који изазива рак, званом вирус роус саркома (пилећи ретровирус). Било је добро познато да неки вируси и други микроорганизми могу да изазову рак, а заправо 20% до 25% карцинома широм света и око 10% у Сједињеним Државама узрокују ови невидљиви организми.
Већина карцинома, међутим, не настаје у односу на заразни организам, а 1976. године утврђено је да су многи ћелијски онкогени мутирани прото-онкогени; гени који су нормално присутни у људима.
Од тада се много научило о томе како ови гени (или протеини за које кодирају) функционишу, уз неке од узбудљивих напретка у лечењу карцинома који потичу од циљања онкопротеина одговорних за раст карцинома.
Врсте и примери
Различите врсте онкогена имају различите ефекте на раст (механизми деловања), а да бисмо их разумели, корисно је погледати шта је укључено у нормалну пролиферацију ћелија (нормалан раст и поделу ћелија).
Већина онкогена регулише пролиферацију ћелија, али неки инхибирају диференцијацију (процес ћелија постају јединствени типови ћелија) или промовишу опстанак ћелија (инхибирају програмирану смрт или апоптозу). Недавна истраживања такође сугеришу да протеини произведени од неких онкогена раде на сузбијању имунолошког система, смањујући шансу да абнормалне ћелије препознају и елиминишу имунске ћелије попут Т-ћелија.
Раст и подела ћелије
Ево врло поједностављеног описа процеса раста и деобе ћелија:
- Фактор раста који стимулише раст мора бити присутан.
- Фактори раста се везују за рецептор за фактор раста на површини ћелије.
- Активација рецептора фактора раста (због везивања фактора раста) активира протеине који преносе сигнал. Следи каскада сигнала како би се порука ефикасно пренела у језгро ћелије.
- Када сигнал стигне до језгра ћелије, фактори транскрипције у језгру започињу транскрипцију.
- Протеини ћелијског циклуса тада утичу на напредовање ћелије кроз ћелијски циклус.
Иако постоји више од 100 различитих функција онкогена, они се могу поделити на неколико главних типова који нормалну ћелију трансформишу у самодовољну ћелију карцинома. Важно је напоменути да неколико онкогена производи протеине који функционишу у више од једног од ових подручја.
Фактори раста
Неке ћелије са онкогенима постају самодовољне стварањем (синтезом) фактора раста на које реагују. Повећање фактора раста само по себи не доводи до рака, али може проузроковати брз раст ћелија што повећава шансу за мутације.
Пример укључује прото-онкогени СИС, који када мутира резултира хиперпродукцијом фактора раста изведеног из тромбоцита (ПДГФ). Повећани ПДГФ присутан је код многих карцинома, посебно карцинома костију (остеосарком) и једне врсте тумора на мозгу.
Рецептори фактора раста
Онкогени могу активирати или повећати рецепторе фактора раста на површини ћелија (за које се фактори раста везују).
Један пример укључује ХЕР2 онкоген који резултира значајно повећаним бројем ХЕР2 протеина на површини ћелија карцинома дојке. Отприлике у 25% карцинома дојке, ХЕР2 рецептори се налазе у бројевима 40 до 100 пута већим него у нормалним ћелијама дојке. Следећи пример је рецептор за епидермални фактор раста (ЕГФР), који се налази у око 15% карцинома плућа који нема малих ћелија.
Протеини за трансдукцију сигнала
Остали онкогени утичу на протеине који учествују у преношењу сигнала од рецептора ћелије до језгра. Од ових онкогена, породица рас је најчешћа (КРАС, ХРАС и НРАС) и пронађена је у око 20% укупних карцинома. БРАФ код меланома је такође у овој категорији.
Нерецепторске протеинске киназе
Не-рецепторске протеинске киназе су такође укључене у каскаду која преноси сигнал за раст од рецептора до језгра.
Познати онкоген укључен у хроничну мијелогену леукемију је ген Бцр-Абл (филаделфијски хромозом) узрокован транслокацијом сегмената хромозома 9 и хромозома 22. Када се протеин који производи овај ген, тирозин киназа, непрекидно производи резултира континуираним сигналом да ћелија расте и дели се.
Фактори транскрипције
Фактори транскрипције су протеини који регулишу када ћелије улазе и како напредују кроз ћелијски циклус.
Пример је ген Миц који је претерано активан код карцинома као што су неке леукемије и лимфоми.
Протеини за контролу ћелијског циклуса
Протеини за контролу ћелијског циклуса су производи онкогена који могу утицати на ћелијски циклус на више различитих начина.
Неки, попут циклина Д1 и циклина Е1 раде на напредовању кроз одређене фазе ћелијског циклуса, као што је Г1 / С контролна тачка.
Регулатори апоптозе
Онкогени такође могу произвести онкопротеине који смањују апоптозу (програмирану ћелијску смрт) и доводе до продуженог преживљавања ћелија.
Пример је Бцл-2, онкоген који производи протеин повезан са ћелијском мембраном који спречава ћелијску смрт (апоптозу).
Онкогени и лечење рака
Истраживања онкогена играла су значајну улогу у неким новијим опцијама лечења карцинома, као и разумевање зашто неки одређени третмани можда неће добро функционисати код неких људи.
Ракови и зависност од онкогености
Ћелије рака имају тенденцију да имају много мутација које могу утицати на бројне процесе у расту ћелије, али неки од ових онкогена (мутирани или оштећени прото-онкогени) играју већу улогу у расту и преживљавању ћелија карцинома од других. На пример, постоји неколико онкогена повезаних са раком дојке, али само неколико за које се чини да су од суштинског значаја за напредовање рака. Ослањање карцинома на ове одређене онкогене назива се зависност од онкогености.
Истраживачи су искористили ово ослањање на одређене онкогене - пословичну „Ахилову пету“ рака - да би дизајнирали лекове који циљају протеине произведене од ових гена. Примери укључују:
- Лек Глеевец (иматиниб) за хроничну мијелогену леукемију која циља претварач сигнала абл
- ХЕР2 циљане терапије које циљају ћелије са зависношћу од ХЕР-2 / неу онкогеног карцинома дојке
- ЕГФР циљане терапије за карциноме са зависношћу од ЕГФР онкогеног карцинома плућа
- БРАФ инхибитори код меланома са БРАФ зависношћу од онкогеног
- Лекови као што је Витракви (ларотректиниб) који инхибирају протеине произведене од НТРК фузионих гена и могу бити ефикасни код низа различитих карцинома који садрже онкоген
- Остале циљане терапије укључујући лекове који циљају Крас на рак панкреаса, циклин Д1 код рака једњака, циклин Е код рака јетре, бета-катенин код рака дебелог црева и још много тога
Онкогени и имунотерапија
Разумевање протеина које производе онкогени такође је помогло истраживачима да схвате зашто неки људи са раком могу боље да реагују на лекове за имунотерапију од других, на пример, зашто људи са раком плућа који садрже мутацију ЕГФР имају мању вероватноћу да одговоре на инхибиторе контролних тачака.
2004. један истраживач је открио да ћелије рака са РАС мутацијама такође производе цитокин (интерлеукин-8) који делује на сузбијање имунолошког одговора. Велики проценат карцинома панкреаса има РАС мутације и сматра се да сузбијање имуног одговора онкогеном може помоћи да се објасни зашто су лекови за имунотерапију релативно неефикасни у лечењу ових карцинома.
Остали онкогени за које се чини да негативно утичу на имуни систем укључују ЕГФР, бета-катенин, МИЦ, ПТЕН и БЦР-АБЛ.
Реч од врло доброг
Разумевање прото-онкогена, онкогена и гена за супресију тумора помаже истраживачима да разумеју како процесе који резултирају стварањем и напредовањем рака, тако и методе лечења карцинома засноване на одређеним ефектима производа онкогена. Како буду постајале доступне додатне информације, вероватно је да ова открића неће довести само до даљих терапија за лечење карцинома, већ ће помоћи у разоткривању процеса којима рак почиње, тако да се могу предузети и превентивне акције.