Садржај
- Обрасци наслеђивања
- Узроци
- Симптоми
- Мушки АЛД фенотипови
- Женски симптоми АЛД
- Дијагноза
- Скрининг АЛД
- Лечење
- Трансплантација матичних ћелија
- Хормонска терапија
- Лоренцово уље
АЛД је изузетно ретки генетски поремећај који погађа једну на сваких 20.000 до 50.000 особа широм света, углавном мушкараца.Може се дефинитивно дијагностиковати генетским тестом који може да открије мутацију познату као АБЦД1 на Кс хромозому. Исти тест се може користити за пренатални скрининг, новорођенчад и преконцепцију.
Иако се симптоми могу кретати од раног детињства до каснијих одраслих година, млађи дечаци су најтеже погођени смрћу, која се обично дешава од једне до 10 година након прве појаве симптома.
Обрасци наслеђивања
Симптоми АЛД могу се разликовати према полу и стадијуму живота када се први пут појаве. АЛД је рецесивни поремећај везан за Кс, што значи да се генетска мутација налази на Кс хромозому, једном од два која одређују пол особе. Женке имају два Кс хромозома (КСКС), а мушкарци један Кс и један И хромозом (КСИ).
Уопштено говорећи, мушкарци су највише погођени рецесивним поремећајем везаним за Кс, док су жене углавном носиоци мутације. Постоји неколико разлога за то:
- Ако пар има дечака, мајка ће дати Кс хромозом са АБЦД1 мутацијом, док ће отац дати И хромозом. Пошто ће већина мајки имати један погођени Кс хромозом и један нормални Кс хромозом, дечак ће имати 50/50 шанси да наследи АЛД.
- Ако пар има девојчицу, изузетно је ретко да ће мајка и отац допринети мутацији АБЦД1. У већини случајева, девојчица ће имати један нормалан Кс хромозом. У овом случају, болест се може развити, али бити далеко блажа, јер ће нормални Кс хромозом доминирати над Кс хромозомом са рецесивном мутацијом АБЦД1.
Узроци
Мутација гена АБЦД1 узрокује исцрпљивање протеина који су телу потребни да разгради молекуле масти познате као масне киселине врло дугог ланца (ВЛЦФА). Чини се да резултујућа акумулација ВЛЦФА има инфламаторни ефекат, постепено уништавајући мијелински омотач ћелија које чине белу материју мозга. Такође директно нарушава функцију надбубрежних жлезда и тестиса, који обоје производе хормоне.
Зашто су ове ћелије погођене, а не друге, још увек није јасно с обзиром на то да ће концентрација ВЛЦФА бити иста у целом телу. Штавише, високе концентрације ВЛЦФА у крви не морају нужно одговарати симптомима АЛД. У ствари, неки људи са високом концентрацијом имаће блаже симптоме, док ће жене понекад имати потпуно нормалне вредности ВЛЦФА у крви.
Уопштено говорећи, међутим, 99 процената мушкараца са мутацијом АБЦД1 имаће абнормалне концентрације ВЛЦФА.
Симптоми
Чак и ако дете наследи мутацију АБЦД1, симптоми које могу доживети могу драматично да варирају. На крају, може постојати много различитих варијација мутације (генотипови), од којих свака одговара различитом изразу болести (фенотипу).
Иако научници још увек не разумеју у потпуности ове варијације, успели су да опишу фенотипове на основу заједничких карактеристика мушкараца и жена, посебно старости и типичног тока болести.
Мушки АЛД фенотипови
Око 35 процената случајева АЛД-а развије се пре 11. године. Док мушкарци од 21 до 37 година представљају још већу групу (46 процената), манифестације болести често ће бити мање озбиљне и, у неким случајевима, можда никада неће напредовати даље од одређена фаза.
Четири најчешћа мушка фенотипа могу се опште описати на следећи начин:
- Дечија церебрална АЛД јавља се између 4. и 8. године и повезан је са падом неуролошке функције, укључујући поремећај пажње, емоционалну нестабилност, хиперактивност и поремећајно понашање и доводи до напада, спастичности, инконтиненције, губитка моторичких способности, слепила и евентуалног деменција која не реагује.
- Адолесцент АЛД се јавља између 11 и 21 са истим симптомима као церебрална АЛД у детињству, иако се развија спорије.
- Адреномијелонеуропатија (АМН) јавља се између 21 и 37 године и карактерише га прогресивни бол у нервима (неуропатија), оштећена моторичка и сензорна функција и сексуална дисфункција. Око 40 процената ће напредовати до церебралне АЛД.
- Одрасли АЛД је тип који има све карактеристике церебралне АЛД, али без претходних симптома АМН.
Многи дечаци са АЛД млађи од 8 година неће доживети церебрални облик болести, већ уместо тога развијају Аддисонову болест, поремећај у којем надбубрежне жлезде не производе довољно хормона да тело нормално функционише. Познати и као надбубрежна инсуфицијенција, симптоми имају тенденцију да буду неспецифични и укључују умор, мучнину, затамњење коже и вртоглавицу при стајању.
Постоје неки појединци са АБЦД1 мутацијом који уопште не развијају симптоме АЛД. Тешко је рећи колико их има с обзиром да се АЛД обично дијагностикује само ако се појаве симптоми. Само ако се врши преглед новорођенчета, дете се може идентификовати и пратити (више о тестирању у наставку).
Женски симптоми АЛД
Симптоми АЛД код жена се развијају само у одраслој доби и биће знатно блажи од мушкараца. У ствари, већина жена млађих од 30 година биће потпуно без симптома. Једини изузетак је Аддисонова болест, која може да напада било које доба, али погађа само око 1 одсто жена са АЛД.
Обично се тек након 40. године први пут појаве карактеристични симптоми, који се широко класификују према следећим фенотиповима:
- Блага мијелопатија утицаће на 55 процената жена са АЛД-ом, узрокујући абнормалне и понекад непријатне сензације у ногама, као и претеране рефлексе.
- Умерена до тешка миелопатија, који погађа 15 процената жена, карактеришу симптоми за АМН код мушкараца, иако блажи.
- Церебрални АЛД погађа само око 2 процента жена са АЛД.
Дијагноза
АЛД може бити тешко уочити јер болест има толико варијација и често се меша са другим чешћим поремећајима, посебно у раним фазама.То укључује поремећај дефицита пажње / хиперактивности (АДХД) и мултипла склероза (МС), још једну болест изазвану демијелинизацијом нерва.
Ако се сумња на АЛД, први корак био би мерење концентрације ВЛЦФА у узорку крви. Ово се изводи тестом познатим као гасна хроматографија-масена спектрометрија, који може открити и измерити специфична једињења на основу њихових својстава упијања светлости. Ако су вредности ВЛЦФА високе, извршиће се генетско тестирање да би се потврдило присуство мутације АБДЦ1.
Ако се идентификују церебрални симптоми, може се наручити тест слике познат као магнетна резонанца (МРИ). МРИ, који користи магнетна поља и радио таласе за визуелизацију органа, у стању је да измери ситне промене у белој материји мозга. Промене, ако их има, могу се мерити системом познатим као Лоесова оцена која оцењује озбиљност можданих абнормалности на скали од 0 до 34. Било која оцена изнад 14 сматра се озбиљном.
Скрининг АЛД
Генетско тестирање се такође може користити за преглед трудница и новорођенчади на мутацију АБЦД1. АЛД је 2016. године додат на Препоручени јединствени скрининг панел (РУСП), савезну листу генетских болести које се препоручују за државне скрининг тестове новорођенчади.
Изазов скрининга је, наравно, да присуство мутације АБЦД1 не може предвидети колико озбиљни симптоми могу бити. С друге стране, то може помоћи да се осигура да се лечење изврши одмах ако и када се симптоми појаве.
Генетски тест се такође може користити за скрининг пре-зачећа. У таквом случају, ако жена позитивно тестира мутацију АБЦД1, што значи да један од њених Кс хромозома носи мутацију АБЦД1, пар ће имати 50 посто шансе да дете добије неки облик АЛД. Ако је мајка позитивна, може се тестирати и отац, али је изузетно мало вероватно да би и он носио АБЦД1 мутацију уколико нема АЛД и није му дијагностикована.
Лечење
Рано утврђивање мутације АБЦД1 је од виталног значаја за пружање ефикасног третмана АЛД. Од тренутно коришћених третмана, само трансплантација матичних ћелија крви (такође позната као трансплантација матичних ћелија хематопоезе) је у стању да заустави губитак мијелина који је централни за развој церебралне АЛД.
У међувремену, хормонска терапија замене може се користити за лечење Аддисонове болести. Са своје стране, Лоренцово уље, дијететска интервенција, остаје врло контроверзан третман, са мало клиничких доказа који подржавају његову употребу.
Трансплантација матичних ћелија
Трансплантација крвотворних матичних ћелија (ХСЦТ) сложен је процес у којем би дете са АЛД прво било изложено хемотерапији великим дозама и могуће зрачењу да би ослабило имуни систем, тако да не одбаци дониране матичне ћелије. После тога матичне ћелије одговарајућег даваоца би се узимале из коштане сржи или из циркулишуће крви и трансфузирале у примаоца.
Како коштана срж почне да „усваја“ ове ћелије, она ће почети да производи протеине у стању да разбије нагомилани ВЛЦФА, обично у року од неколико месеци или чак недеља.
Иако је показано да ХСЦТ продужава живот и спречава погубније аспекте АЛД-а, ефикасност лечења може варирати. Штавише, сам процес је толико захтеван да ће нека деца, лишена имунолошке одбране, умрети од инфекције пре него што се постигну користи од лечења. Из тог разлога се ХСЦТ изводи само ако се развију симптоми церебралне АЛД, наиме код дечака или мушкараца.
Прва успешна трансплантација догодила се 1990. године, а од тада постоји и много других. Дечаци реагују боље од одраслих и обично показују значајно побољшање својих Лоес оцена (оцена озбиљности абнормалности у мозгу пронађена на МРИ). Иако трансплантација не мора нужно побољшати све симптоме, чини се да спречава даље погоршање неуролошке или психијатријске функције, према истраживању са Универзитета у Минесоти.
Једна ствар коју ХСЦТ не обнавља је инсуфицијенција надбубрежне жлезде.
Када се изводи код мушкараца, чини се да ХСЦТ зауставља, а не да поништава симптоме АЛД. Иако је ментална функција обично стабилизована, моторичке функције се погоршавају упркос лечењу. Штавише, према студији из болнице Нецкер-Енфантс Маладес у Паризу, ризик од смрти услед трансплантације је висок. Од 14 одраслих мушкараца обухваћених истраживањем, шест је умрло од директног резултата инфекције након трансплантације.
Хормонска терапија
Будући да се надбубрежна инсуфицијенција, која се такође зове Аддисонова болест, не може поништити трансплантацијом матичних ћелија, хормонска супституциона терапија (ХРТ) потребна је да би се заменили хормони које не производе надбубрежне жлезде.
У зависности од тежине симптома, ово може укључивати:
- Орални кортикостероидни лекови попут преднизона или Цортефа (хидрокортизон) који се узимају један до три пута дневно
- Орални Флоринеф (флудрокортизон ацетат) узима се једном или два пута дневно
Ињекције кортикостероида могу се давати ако не подносите оралне верзије. Нежељени ефекти ХРТ укључују:
- Мучнина
- Главобоља
- Несаница
- Промене расположења
- Полако зарастање рана
- Лака модрица
- Слабост мишића
- Менструалне промене
- Спазми
- Висок крвни притисак
- Остеопороза
- Глауком
Лоренцово уље
Лоренцово уље је третман који су развили Аугусто и Мицхаела Одоне 1985. године као последњи покушај излечења њиховог сина Лоренза, који је већ искусио озбиљне церебралне симптоме АЛД-а. У почетку се веровало да је третман, који се састојао од уљане репице и маслиновог уља, зауставио, па чак и преокренуо ток болести.
Иако Лоренцово уље у ствари може нормализовати концентрације ВЛЦФА у крви, није показано да његова употреба успорава неуролошко погоршање или побољшава функцију надбубрежне жлезде. То сугерише да ВЛЦФА игра мање улога у напредовању болести након што се утврди.
Поред тога, нема доказа да Лоренцово уље може или спречити или одложити развој АЛД код људи са мутацијом АБЦД1 који немају симптоме, додатно истичући колико још морамо да научимо о болести.