Шта је триплет терапија за БРАФ мутације?

Садржај

• Комбиновање циљане терапије и имунотерапије
• Циљана терапија (БРАФ инхибитор и МЕК инхибитор)
• Имунотерапија
• Изазови у поређењу циљне терапије и имунотерапије
• Триплет терапија
• Користи

Трипле терапија или триплет циљана терапија за метастатски меланом са БРАФ мутацијом је недавни приступ који користи напредак циљане терапије и имунотерапије за ову болест.

Иако су и циљана терапија (инхибитори БРАФ и МЕК) и имунотерапија (инхибитори контролних тачака) значајно побољшали преживљавање, сваки приступ има предности и недостатке који се морају узети у обзир при одабиру третмана.

БРАФ мутације у раку

Комбиновање циљане терапије и имунотерапије

Трипле терапија или комбиновање два циљана терапијска лека са имунотерапијским леком за меланом потенцијални је одговор на веома изазовну одлуку са којом се људи морају суочити када им се дијагностикује метастатски или локално узнапредовали неоперабилни меланом.

Ова два релативно нова напретка у лечењу меланома значајно су продужила преживљавање, али оба имају своје предности и недостатке.

Ране студије дизајниране да комбинују два приступа биле су неуспешне (било је превише нежељених ефеката), али су четири недавна клиничка испитивања сада показала да комбинација може побољшати исходе више од једног приступа и са нежељеним ефектима којима се може управљати.

Пре него што разговарамо о потенцијалним предностима и ризицима комбиновања циљане терапије са имунотерапијским лековима за меланом, корисно је ова два приступа сагледати одвојено с обзиром на њихов свој користи и ризици.

Многи људи и даље морају да бирају између ових третмана, па чак и онима који одаберу комбиновану терапију, корисно је знати користи и ризике појединих лекова.

Циљана терапија (БРАФ инхибитор и МЕК инхибитор)

Док неки карциноми имају много генетских промена које „покрећу“ раст тумора, неки карциноми имају специфичне генске мутације или друге геномске промене које су првенствено одговорне за раст тумора. Гени кодирају протеине, а ови протеини заузврат делују као сигнали на неки начин да подстакну раст тумора.

Лекови који циљају ове специфичне протеине или путеве у расту карцинома називају се циљаним терапијама, а пошто ометају пут који доводи до раста рака, често могу зауставити (барем привремено) његов раст.

Будући да циљане терапије циљају одређене путеве, оне имају тенденцију да раде за велики број људи који имају туморе који садрже одређену мутацију. Због овог механизма, они обично имају мање нежељених ефеката од лечења као што је хемотерапија.

Циљана терапија за људе са БРАФ В600 позитивним меланомом укључује употребу и БРАФ инхибитора и МЕК инхибитора. Док се отпор развија код већине људи, време док се отпор не развије је дуже када се користи комбинација. Изгледа контраинтуитивно, али учесталост нежељених ефеката је заправо нижа код људи који примају комбинацију два инхибитора, а не само БРАФ инхибитор.

Лекови циљане терапије успоравају или заустављају раст рака, али не лече (уз ретке изузетке) рак. Ако се лекови зауставе, рак поново почиње да расте.

Предности и мане

Јасна предност циљане терапије у односу на имунотерапију (када се мора направити избор између те две) је та што циљане терапије делују на већи део људи.

Највећи недостатак циљане терапије је тај што се резистенција развија током времена (обично у року од девет месеци до 12 месеци од започињања лекова). За разлику од имунотерапије, лекови се морају наставити дугорочно да би били ефикасни, а то може бити веома скупо.

Неколико недавних студија сугерише да су трајни одговори (дугорочни одговори) понекад могући само циљаном терапијом. То је рекло, студија из 2020. године примећује да до 20% људи има трајне одговоре (одговори који трају дуже од пет година) са овим лековима.

Студија из 2019. године која је разматрала комбинацију Тафинлар (дабрафениб) и Мекинист (траметиниб) током петогодишњег периода. Открило је да је отприлике једна трећина људи са мутацијом БРАФ В600Е или В600К имала дугорочну корист од лекова.

Да би превазишли овај отпор, истраживачи су разматрали и могућност додавања имунотерапијског лека (доле) и блокирање других подручја на путу.

Лекови циљане терапије

Постоји велики број различитих БРАФ и МЕК инхибитора, што може збунити када се гледају потенцијалне опције комбинације.

Тренутно доступни инхибитори БРАФ укључују:

• Зелбораф (вемурафениб): Ово је први лек одобрен 2011. године за мутације БРАФ В600Е.
• Тафинлар (дабрафениб): Тафинлар је одобрен (у комбинацији са мекинистом) 2013. године и за мутације В600 Е и В600К.
• Брафтови (енкорафениб)

МЕК инхибитори укључују:

• Мекинист (траметиниб)
• Котелик (кобиметиниб)
• Мектови (биниметиниб)

Имунотерапија

Имунотерапија је приступ карциному који користи или имуни систем или принципе имуног система за лечење рака.

Постоје многе врсте имунотерапије, а инхибитори контролних тачака су категорија која се тренутно користи за лечење меланома. Ови лекови делују тако што у основи „скидају кочнице“ са сопственог имунолошког система како би се могли борити против ћелија карцинома. Наш имунолошки систем зна како се борити против рака, али карциноми су пронашли начине да се „сакрију” од имунолошког система, понекад регрутовањем нормалних ћелија у телу (микрооко окружење тумора) како би помогли.

Предности и мане

Предност инхибитора контролних пунктова у односу на циљану терапију је шанса да ће особа имати дуготрајан / трајан одговор на лек (оно што се назива трајним одговором). Иако није синоним за излечење, трајни одговор значи да ће се код неких људи раст карцинома контролисати током дужег временског периода; можда много година.

Поред тога, и за разлику од већине третмана за рак, корист се може наставити дуго након престанка узимања лекова (мада и даље није сигурно када зауставити лекове). То би, у теорији, могло дугорочно бити јефтиније. Такође постоји потенцијал, иако је прерано за сазнање, да би се неки људи лечени овим лековима могли излечити. Разлог је тај што лекови могу довести до тога да тело успостави имуни одговор на рак који се наставља дуго након што се лекови одузму.

Главни недостатак је тај што мање људи реагује на имунотерапију (инхибитори контролних пунктова).

Лекови за имунотерапију

Неки инхибитори контролних тачака који су коришћени са меланомом укључују:

• Имфинзи (атезолизумаб)
• Иервои (ипилимумаб)
• Кеитруда (пембролизумаб)
• Опдиво (ниволумаб)
• ПДР-001 (спартализумаб)

Изазови у поређењу циљне терапије и имунотерапије

Важно је напоменути да је тешко упоређивати студије које гледају циљане терапије само са имунотерапијама. Студије које се баве ефектом лекова за имунотерапију на меланом често проучавају све који користе те лекове, било да имају БРАФ мутацију или не. Студије које се баве циљаном терапијом укључују само људе који имају туморе са БРАФ мутацијама.

С обзиром да меланоми који садрже БРАФ мутације имају тенденцију да имају другачију прогнозу од оних који немају, ове студије се не могу директно упоређивати.

Да ли ће се рак икада излечити?

Триплет терапија

Иако су рани покушаји комбиновања ова два облика терапије били неуспешни (превише нежељених ефеката), новија испитивања су открила да комбинација понекад може побољшати преживљавање са разумним нежељеним ефектима.

Издвајају се четири одвојена клиничка испитивања која користе различите комбинације:

• Клиничко испитивање са Имфинзи, Зелбораф, и Цотеллиц. Било је уписано 39 пацијената.
• Клиничко испитивање са спартализумаб, Тафинлар,и Мекинистички. Било је уписано 36 пацијената.
• Клиничко испитивање са Кеитруда, Тафинлар,и Мекинистички. Било је уписано 15 људи.
• Клиничко испитивање (након горњег испитивања) обухватило је две групе. Један коришћен Кеитруда, Тафинлар, и Мекинистички а други примио Тафинлар, мекинист, и плацебо (60 људи).

Све у свему, стопе одговора (63% до 75%) у комбинацији третмана биле су више него што би се очекивало само код имунотерапије. Стопе одговора варирале су у различитим студијама, али имају тенденцију да буду око 75% са циљаном терапијом и 33% до 40% са имунотерапијом.

Медијан трајања одговора (колико је трајао одговор) био је дужи него што се обично виђало или са циљаном терапијом или са имунотерапијом, а значајан број људи имао је трајан одговор који се наставио у време објављивања студије.

На пример, у једној студији објективна стопа одговора била је 71,8%, средње трајање одговора је било 17,4 месеца, а 39,3% људи је наставило да реагује на лек када је студија објављена (студија се наставља као испитивање фазе ИИИ) .

У студији која је упоређивала комбиновану терапију са циљаном терапијом и плацебом, дошло је до побољшаних резултата. Медијан преживљавања без прогресије био је отприлике шест месеци дужи.

Механизам

Уместо да једноставно користи више лековима, сматра се да би комбиновање ових терапија могло бити синергично.

На пример, циљане терапије могу помоћи у спречавању ширења рака, док лек за имунотерапију стимулише имуни систем да напада ћелије карцинома које су присутне. Постоје неки докази да је то случај, јер тумори код људи који су примали триплет терапију имају у просеку више Т ћелија присутних у њиховим туморима (БРАФ инхибитори могу повећати способност Т ћелија припремљених имунотерапијом да продру у тумор).

Постоје и механизми којима се овде треба детаљно позабавити, на пример како комбинација може утицати на подручје које окружује тумор (микрооколина тумора) и имунолошки надзор.

Користи

Триплет терапија је још увек у фази испитивања, мада су активна клиничка испитивања у току и употреба ће у блиској будућности постати много раширенија.

Триплет терапија је дизајнирана за људе са метастатским или нересектабилним (локално напредним) меланомом и вероватно ће бити одобрена као прва линија терапије. Треба га користити само за људе који имају БРАФ позитиван меланом (отприлике 50% људи са метастатским меланомом), јер БРАФ инхибитори могу заправо повећати раст тумора који не садрже БРАФ мутације.

Посебна клиничка испитивања за тројну терапију често имају специфичне захтеве који морају бити испуњени да би се учествовало, као што је опште добро здравље (са добрим статусом учинка) и још много тога.

Тестирање

Тестирање БРАФ мутација може се обавити или узорком ткива (из биопсије) или узорком крви (течна биопсија). Свака метода има предности и недостатке, а у неким случајевима онколози препоручују тестирање и једне и друге ако је могуће.

Постоје два концепта која често збуњују људе који размишљају о циљаној терапији. Једна је хетерогеност или како се тумори могу разликовати у различитим регионима. На пример, меланом може бити БРАФ позитиван у једном региону, а негативан у другом.

Још један изазован концепт је несклад или како се тумори могу променити током времена. Тумор који је у почетку БРАФ негативан може постати БРАФ позитиван када напредује или се шири. Ракови се непрестано мењају и развијају нове мутације, укључујући неке које покрећу раст карцинома.

Пре употребе триплет терапије

Пре употребе триплет терапије, важно је разумети и потенцијалне ризике и користи за вас као појединца. У клиничким испитивањима и са ново одобреним лековима, такође треба да разумете да необични или ретки нежељени ефекти терапије можда још нису примећени. Постмаркетиншки надзор над лековима понекад открива нежељене ефекте који раније нису били виђени или предвиђени.

Лекови и дозе

Дозе и распоред лекова ће се разликовати у зависности од специфичне комбинације лекова који се користе. Као што је напоменуто, процењује се неколико различитих комбинација БРАФ / МЕК инхибитора и лекова за имунотерапију.

Инхибитори БРАФ и МЕК узимају се орално, а најчешћи лекови се користе два пута дневно на празан стомак. Важно је разговарати са својим лекаром о томе шта треба учинити ако случајно пропустите дозу. Инхибитори контролне тачке дају се интравенозно у центру за инфузију.

Последице

Специфични нежељени ефекти које можете очекивати варираће у зависности од одређених лекова који су вам прописани.

• Нежељени ефекти на БРАФ / МЕК инхибиторе укључују задебљање коже и осип, пролив, грозницу, мрзлицу, болове у зглобовима и умор.
• Најчешћи нежељени ефекти инхибитора контролних тачака укључују запаљење (плућа, коже, гастроинтестиналног тракта и још много тога) и ендокрине проблеме (попут хипотироидизма).

Помало изненађујуће, комбинација инхибитора БРАФ и инхибитора МЕК изазива мање нежељених ефеката него било који од самих лекова који се користе

Упозорења и интеракције

Код старијих људи ризик од нежељених реакција са инхибиторима БРАФ је повећан, а особе старије од 75 година треба пажљиво пратити.

БРАФ инхибиторе не би смели да користе људи који имају туморе који не садрже БРАФ мутације, јер ови лекови заправо могу довести до бржег раста карцинома.

Реч од врло доброг

Постигнут је значајан напредак у лечењу метастатског меланома и циљаном терапијом и имунотерапијом, а сада комбинације ових третмана указују на још већа побољшања у преживљавању. Међутим, ако се лечења ово брзо мењају, може бити изазов пронаћи најновије информације које ће вам помоћи у доношењу одлука.

Важно је поставити пуно питања. Добијање другог мишљења у центру за рак који има лекаре који су се специјализовали само за меланом такође може бити корисно. Повезивање са заједницом метастатског карцинома меланома на мрежи такође може бити непроцењиво и извор подршке чак и док сазнате најновије информације о својој болести.