Садржај
Хипер-прогресија (или хиперпрогресија) је термин који се користи за описивање убрзаног (бржег од очекиваног) раста или напредовања карцинома након започињања лечења. Иако је у прошлости ретко примећен са другим терапијама, хиперпрогресија је постала чешћа додавањем имунотерапијских лекова за лечење неких напредних карцинома.Лекови као што су Опдиво (ниволумаб) и Кеитруда (пембролизумаб) могу понекад довести до трајног одговора (дуготрајна контрола) чак и врло узнапредовалог карцинома, али такође могу довести до хиперпрогресије код процењених 3% до 29% људи, у зависности од врсте прогресије рака која може бити повезана са нижим преживљавањем.
Погледаћемо шта тренутно знамо о хиперпрогресији, како се разликује од псеудопрогресије и ко може бити изложенији ризику од развоја ове брзе прогресије карцинома на лековима за имунотерапију.
Основе
Лекови за имунотерапију су код многих људи променили игру у лечењу карцинома. Неки људи изузетно добро реагују на ове лекове („одговарајуће особе“), постижући трајан одговор (трајни ефекат лечења) било делимичном или потпуном ремисијом тумора који би иначе били брзо фатални.
Међутим, истовремено, мали број људи може искусити парадоксални ефекат (хиперпрогресија њиховог карцинома) који доводи до ниже стопе преживљавања од иначе очекиване. Хиперпрогресија је први пут пријављена као „бљесак болести“ који се догодио са Опдивом (ниволумаб) 2016. године.
Дефиниција
Тренутно не постоји универзално прихваћена дефиниција хиперпрогресије. Из тог разлога је такође тешко одредити тачну инциденцу појаве, јер се она може разликовати у зависности од коришћене дефиниције. Дефиниције које су коришћене у студијама укључују:
- Време до неуспеха лечења (ТТФ) мање од 2 месеца
- Повећање оптерећења тумора за више од 50% (повећање раста и / или повећање метастаза) у поређењу са снимцима урађеним пре почетка имунотерапије
- Промена брзине раста тумора већа од 50%
Промена у стопи раста тумора је можда најтачнија (кинетика раста тумора), али захтева сагледавање стопе раста пре започињања имунотерапије и упоређивање са стопом раста (темпом напредовања) након започињања лечења. Када се пре имунотерапије користе други третмани (када се имунотерапија користи као третман друге линије или касније), могу бити доступни снимци за израчун, али када се имунотерапијски лекови користе у првој линији, поређење можда неће бити могуће.
На хиперпрогресију се такође може сумњати на основу симптома када се примети наизглед драстично и брзо напредовање карцинома након започињања имунотерапијских лекова.
Хиперпрогресија наспрам псеудопрогресије
Када се примети пораст раста тумора након започињања имунотерапије, важно је покушати то разликовати од другог феномена који се понекад примећује код ових лекова: псеудопрогресије. Псеудопрогресија се дефинише као почетно повећање очигледне величине тумора (или броја метастаза) након започињања имунотерапије, пре него што се примети смањење величине. Псеудопрогресија је забележена код 0,6% до 5,8% људи у зависности од студије и врсте тумора.
Ракови и третмани тамо где је хиперпрогресија забележена
Хиперпрогресија се најчешће примећује код људи који се лече инхибиторима контролних тачака. То укључује лекове који циљају ПД-1 (програмирана ћелијска смрт), ПД-Л1 (програмирани лиганд ћелијске смрти) и ЦТЛА-4 (цитотоксични инхибитори Т-лимфоцита повезани антиген 4). Примери лекова у овој категорији укључују:
- Опдиво (ниволумаб): ПД-1
- Кеитруда (пембролизумаб): ПД-1
- Либтајо (цемиплимаб): ПД-1
- Тецентрик (атезолизумаб): ПД-Л1
- Имфинзи (дурвалумаб): ПД-Л1
- Бавенцио (авелумаб): ПД-Л1
- Иервои (ипилимумаб): ЦТЛА-4
Карциноми код којих је забележена хиперпрогресија ових лекова укључују:
- Нерцелуларни рак плућа
- Меланом
- Канцер дебелог црева
- Рак бешике
- Рак главе и врата (карциноми сквамозних ћелија)
- Рак јајника
- Лимфоми
Учесталост и утицај хиперпрогресије
Ова учесталост хиперпрогресије на инхибиторима контролних тачака варира у зависности од врсте карцинома и мерења (која дефиниција се користи). Свеукупно, процене учесталости кретале су се од 2,5% до 29,4%.
Студија из 2018. објављена у ЈАМА сагледао учесталост хиперпрогресије код људи са узнапредовалим раком немалих ћелија плућа. У овој студији је утврђено да је 13,8% људи лечених имунотерапијом доживело хиперпрогресију у односу на 5,1% лечених само хемотерапијом. Псеудо прогресија је примећена код 4,6%. Што се тиче утицаја хиперпрогресије, феномен је повезан са лошијим преживљавањем; очекивани животни век био је само 3,8 месеци код оних који су доживели хиперпрогресију у поређењу са 6,2 месеца код оних који нису.
Даље информације у вези са учесталошћу хиперпрогресије код не-ћелијског карцинома плућа представљене су на Светској конференцији о раку плућа 2019. у Барселони. У студији су истраживачи проучавали људе који су лечени инхибиторима имунолошких контролних тачака у италијанском медицинском центру између 2013. и 2019. Они који су добили најмање један курс имунотерапије поделили су у једну од четири категорије:
- Испитаници (22,2%)
- Стабилна болест као најбољи одговор (26,8%)
- Напредак као најбољи одговор (30,4%)
- Хиперпрогесија (20,6%)
Затим су тражили карактеристике које би могле предвидети који ће људи доживети хиперпрогресију. Резултати су углавном били недоследни (нису успели да дају предвиђања на основу обима и места болести, итд.), Али чини се да су људи који су имали лошији учинак (ЕЦОГ-ПС оцена већа од 1) имали већу вероватноћу да доживе хиперпрогресију.
Механизам хиперпрогресије
Неколико теорија је предложено да објасни феномен хиперпрогресије, али тренутно то није добро разумљиво. Неки истраживачи претпостављају да имунски механизам може бити у основи одговора, с тим што инхибитори контролних тачака парадоксално покрећу имунолошку супресију, а не имуни одговор.
Претпоставља се да Фц рецептор (протеин на површини имуних ћелија зван макрофаги који веже антитела) може играти улогу. Утврђено је да узорци тумора људи који су доживели хиперпрогресију имају већи број макрофага повезаних са тумором (макрофаги су ћелије које су део имунолошког система које су присутне у подручју које окружује туморе или „микрооко окружење тумора“). Теорија каже да се инхибитори контролне тачке могу везати за овај Фц рецептор на макрофазима, на неки начин узрокујући да се понашају на начин да поспешују раст тумора.
С тим у вези, прецизан механизам остаје непознат, а у току је истраживање које ће, надамо се, омогућити истраживачима да испитају начине како да предвиде како ће се хиперпрогресија догодити, и пронађу начине да спрече појаву.
Фактори ризика
Нажалост, тренутно не постоје једноставни тестови (биомаркери) који би предвидели који пацијенти могу доживети хиперпрогресију, иако је забележено неколико потенцијалних фактора ризика. Неке студије су откриле да је хиперпрогресија чешћа код људи који имају већи терет тумора (већи тумори или већи број метастаза), али друга нису. Неки сматрају да је то чешће код људи са лошим статусом, али други нису. Чини се да је код карцинома главе и врата чешћи код старијих особа (али то се не види у другим студијама), као и код људи који имају рецидив у областима претходно леченим зрачењем.
Чини се да тестови за предвиђање вероватнијег одговора на инхибиторе контролних тачака (као што су нивои ПД-Л1) немају никакве везе (у овом тренутку) са хиперпрогресијом.
Специфичне генетске промене у ћелијама тумора
Чини се да људи са туморима који носе специфичне генетске промене (промене као што су мутације и преуређења) имају већи ризик од хиперпрогресије.
Људи који имају туморе који носе ЕГФР мутације могу вероватније доживети хиперпрогресију са инциденцијом од 20% у једној студији. Ризик је био значајно већи код људи који су имали појачања МДМ2 (50%) и појачања МДМ4 (67%). Чини се да тумори са променама ДНМТ3А такође повећавају ризик.
Испитивање геномских промена попут ЕГФР инхибитора тренутно се препоручује свима који имају карцином плућа недробноћелијског система, посебно аденокарцином плућа, али се рутински не ради за све који имају туморе који се лече имунотерапијом, па према томе има много тога што се може научити . Раширенија употреба тестова попут секвенцирања следеће генерације (тестови који откривају велики број могућих генетских промена у туморима) може помоћи у дефинисању ових, као и других генетских фактора ризика у будућности.
Дијагноза
Дијагноза хиперпрогресије може бити изазовна. Будући да инхибитори контролних тачака понекад могу довести до трајног одговора, важно је не прелазити на дијагнозу и прекидати лечење пребрзо. У исто време, пошто је хиперпрогресија повезана са нижим преживљавањем, важно је ухватити је што је брже могуће. На хиперпрогресију се може сумњати или када се чини да се тумор повећава на студијама снимања или ако особа доживи значајно погоршање симптома.
Када се то догоди?
Хиперпрогресија се може брзо догодити и документована је за само два дана након давања дозе имунотерапије. Извештај о случају из 2019. године забележио је пацијента са карциномом плућа коме је тумор плућа повећан са 40 милиметара на 57 милиметара два дана након пријема Кеитруде.
Налази биопсије
Биопсија тумора који изгледа да хиперпрогресира може помоћи у разликовању псеудопрогресије од хиперпрогресије, али је инвазивна. Стога се за постављање дијагнозе најчешће користи клиничка просудба.
Подигнута је могућност коришћења узорака течне биопсије (тестови крви за тражење ДНК тумора у циркулацији без ћелија), мада то још увек није добро схваћено. Иако се предвиђа да би се безћелијска ДНК требала смањити ако је псеудопрогресија и повећати ако је хиперпрогресија, за одговор на ово питање потребна су клиничка испитивања.
Симптоми наспрам сликовних студија
Процена општег здравственог стања и симптома особе пресудна је за постављање дијагнозе хиперпрогресије.
Ако се на тестовима за снимање примети повећање величине тумора (и / или повећање метастаза), то треба повезати са клиничким симптомима. Ако се симптоми погоршавају (на пример, повећани бол, пад општег здравља, итд.), Можда ће бити потребно одмах прекинути примену имунотерапијског лека. Међутим, ако се чини да су људи стабилни или се побољшавају у односу на симптоме, имунотерапија се често може опрезно наставити честим посетама ради праћења симптома и скенирања.
Ако се симптоми погоршавају, мораће се одмах обавити тестови за снимање. Повећање величине тумора може указивати на хиперпрогресију. Чак и ако је скенирање нормално, мораће се размотрити процена других узрока погоршања (попут нежељених ефеката лекова за имунотерапију).
Свакако је свака особа другачија и било какве одлуке о наставку или прекиду имунотерапије захтеваће разматрање специфичне ситуације појединца.
Диференцијална дијагноза
И псеудопрогресија и интерстицијска болест плућа (потенцијална компликација имунотерапије) могу рано изгледати слично хиперпрогресији и треба их узети у обзир у диференцијалној дијагнози.
Управљање и лечење
Ако се сумња на хиперпрогресију, имунотерапију треба одмах прекинути. Следећи кораци, међутим, нису добро дефинисани, јер је фемоненон релативно нов. Поред тога, након појаве хиперпрогресије, многи људи су веома болесни и можда неће добро толерисати додатне терапије. Генерално се сматра да би хитна употреба лекова за хемотерапију (као што је Такол (паклитаксел)) који утичу на ћелијски циклус могла бити следећи корак код оних који су у стању да толеришу даљи третман.
Прогноза
Као што је раније напоменуто, хиперпрогресија укључује не само бржи раст тумора, већ нижу стопу преживљавања него што би се иначе очекивало (барем у једној студији).
Превенција
Тренутно је тешко предвидети ко ће развити хиперпрогресију на лековима за имунотерапију и, према томе, када довести у питање употребу ових лекова. Такође је непознато да ли постоје други начини за смањење ризика. Постоји одређена забринутост због повећане стопе хиперпрогресије код људи који имају ЕГФР мутације, али већина истраживача не верује да је ово разлог да се лекови уопште избегавају. Супротно томе, још увек треба размотрити могућност да употреба ових лекова може резултирати трајним одговором (и продужити очекивани животни век).
Реч од врло доброг
Хиперпрогресија је изазовна појава која постаје све већа забринутост широким усвајањем лекова за имунотерапију против рака. С једне стране, хитно заустављање инхибитора контролних пунктова ако се хиперпрогресија догоди у критичној ситуацији, јер стање може смањити преживљавање, али важно је не посредовати бебу напоље са водом за купање; ако је реч о псеудопрогресији уместо о хиперпрогресији, заустављање лека може резултирати прекидом потенцијално спасилачке терапије.
Будући да у овом тренутку не постоји једноставан дијагностички тест који може разликовати хиперпрогресију од псеудопрогресије или других нежељених ефеката лекова за имунотерапију, потребна је пажљива и индивидуална клиничка процена.
Ова иста клиничка просудба потребна је када се одлучује да ли ће се имунотерапијски лекови користити код оних који могу бити у већем ризику; као што су они који имају туморе са ЕГФР мутацијама или МДМ2 / МДМ4 промене. Боље разумевање учесталости хиперпрогресије у односу на учесталост трајних одговора код људи који носе ове промене може ово учинити јаснијим.
У блиској будућности вероватно ћемо знати много више. Процена течних биопсија, као и биопсија тумора узетих током хиперпрогресије, помоћи ће истраживачима да боље разумеју основни механизам. Надам се да ће даља истраживања такође помоћи лекарима да боље предвиде ко може и не мора развити ову озбиљну компликацију лечења карцинома. Такође се сматра да лекови за сузбијање хиперпрогресије (као што су инхибитори МДМ2) могу бити опција у будућности.