Садржај
Псеудо прогресија рака или очигледно погоршање рака када се заправо побољшава, релативно је нов концепт у лечењу карцинома. Изузев врсте рака мозга, тек увођењем лекова за имунотерапију, као што су инхибитори контролних пунктова, постало је релативно често да се тумори повећавају у почетку у сликовним студијама, да би се смањила величина (или број метастаза ) после.Псеудопрогресију је важно разумети и на одговарајући начин управљати њом, јер се мора разликовати од истинске прогресије. Са истинским напредовањем, континуирани инхибитори контролне тачке наставили би терапију која није ефикасна. Али континуирани инхибитори контролне тачке са псеудопрогресијом су важни јер ће тумори на крају одговорити на ове лекове, понекад са драматичним и трајним одговорима (трајно побољшање карцинома).
Преглед
Увођење лекова за имунотерапију променило је игру у лечењу карцинома, али је са собом донело концепте који се нису видели (бар не често) са претходним могућностима лечења. Неки од њих укључују:
- Трајни одговори: „Трајни одговор“ је појам који се односи на одговор на дуготрајан третман. Известан број људи (али и даље мањина) са врло узнапредовалим карциномом видео је како се њихови тумори добро контролишу и понекад потпуно нестану без доказа о повратку. А код инхибитора контролних тачака, за разлику од третмана као што је хемотерапија, лечење може наставити да делује и након престанка узимања лекова. Чак се говорило да се неки људи лечени овим лековима могу излечити од карцинома стадијума 4. Ово није изненађујуће; било је ретких случајева спонтане ремисије рака, а чини се да је механизам сличан механизму имунотерапијских лекова.
- Хиперпрогресија: У малом проценту људи, примање инхибитора контролних пунктова резултирало је врло брзим растом њиховог карцинома - бржим него што би се очекивало да је рак напредовао својим темпом.
- Псеудопрогресија: Псеудопрогресија карцинома односи се на повећање величине тумора или броја метастаза на сликовним тестовима, тј. не услед раста или ширења карцинома.
Нажалост, иако постоје тестови који могу помоћи у предвиђању ко ће најбоље одговорити на ове лекове, тренутно не постоје објективни начини за предвиђање ко може развити хиперпрогресију или псеудопрогресију.
Дефиниције псеудопрогресије
Не постоји универзално прихваћена дефиниција псеудопрогресије, а тачна дефиниција варира између студија.
У студији из 2019. године која је проучавала људе са немићелијским карциномом плућа, псеудопрогресија је дијагностикована ако се одговор дефинисан критеријумом одговора у чврстим туморима (РЕЦИСТ) појавио након прогресије дефинисане РЕЦИСТ-ом, са смањењем највећег пречника циљаних лезија за најмање 30% од тренутка одређивања прогресије (не од почетне вредности).
У студији из 2018. године код људи са метастатским меланомом, псеудопрогресија је дефинисана као повећање оптерећења тумора на сликању од 25% или више у 12. недељи, што није потврђено као прогресивна болест у каснијим студијама снимања.
Механизам
Псеудопрогресија се може јавити услед више од једног механизма:
Имунска инфилтрација
Сматра се да је псеудопрогресија често последица имуних ћелија које се инфилтрирају и окружују тумор као одговор на лекове за имунотерапију. Иако се на сликовним тестовима може чинити да се величина тумора повећава, очигледно повећање може бити због тога што тестови на сликама откривају оба тумора и околне имуне ћелије. На узорцима биопсије узетим током псеудопрогресије, стварна величина тумора се заиста могла значајно смањити.
Када се на сликању са псеудопрогресијом примете нове метастазе, сматра се да су мале метастазе (микрометастазе) већ биле присутне пре започињања имунотерапије, али због околних имуних ћелија су сада довољно велике да се могу видети на имиџинг студијама.
Иако је овај концепт збуњујући, видели смо како су имуне ћелије у прошлости могле да изазову „масу“ у другом окружењу. Повећани лимфни чворови или „отечене жлезде“ који се често налазе код вирусних инфекција или стрепног грла повезани су са акумулацијом имуних ћелија у чворовима.
Концепт псеудопрогресије може бити изазов за разумевање, јер захтева од нас да размишљамо о туморима на нов начин. У прошлости се већина расправа о раку фокусирала само на тумор. Тренутно сазнајемо да је микрооколина тумора- "нормалне" ћелије у подручју које окружују тумор играју веома важну улогу у расту тумора и одговору на лечење. Управо је ово микро окружење тумора одговорно за налазе виђене са псеудопрогресијом у барем неким случајевима.
Одложено одговор
Разумевање како делују лекови за имунотерапију (инхибитори контролних пунктова) у поређењу са другим третманима рака такође је корисно када се гледа одговор на ове лекове. Третмани као што су хемотерапија и зрачење узрокују смрт ћелија карцинома готово одмах, а одговор се може брзо видети. С обзиром на то да инхибитори контролних пунктова у основи уклањају кочнице са сопственог имунолошког система, може потрајати и дуже док ови третмани не делују. Једном кад имуне ћелије буду у стању да препознају ћелије карцинома, морају се умножити као и путовати да се инфилтрирају у тумор пре него што изазову смрт ћелија карцинома. За то време, тумор може да настави да расте (одложени одговор) пре него што одговори на лек.
Инхибитори контролне тачке и псеудопрогресија
Псеудопрогресија повезана са имунотерапијом први пут је забележена код људи са метастатским меланомом лечених инхибитором контролне тачке Иервои (ипилимумаб). Од тада се феномен виђа и код других лекова у овој категорији. Постоје три поткатегорије инхибитора контролних пунктова које су тренутно одобрене од стране ФДА за лечење карцинома (мада са различитим индикацијама).
Инхибитори ПД-1:
- Кеитруда (пембролизумаб)
- Опдиво (ниволумаб)
- Либтаио (цемиплимаб)
Инхибитори ПД-Л1:
- Тецентрик (атезолизумаб)
- Имфинзи (дурвалумаб)
- Бавенцио (авелумаб)
Инхибитор ЦТЛА-4:
- Иервои (ипилимумаб)
Глиобластом (рак мозга) и псеудопрогресија
Иако се овај чланак фокусира на инхибиторе контролних тачака и псеудопрогресију, већ неко време се примећује код глиобластома (врста рака мозга), а још више код новијих третмана. Особе са глиобластомом лечене комбинацијом хемотерапијског лека Темодор (темозоломид) и зрачења имају високу учесталост псеудопрогресије. Ово се разликује од псеудопрогресије која је доле дискутована по томе што се тестови попут перфузионе МРИ могу користити за разликовање псеудопрогресије од истинске прогресије.
Циљане терапије и псеудопрогресија
Повећање величине тумора праћено стабилизацијом такође је примећено код лекова циљане терапије познатих као инхибитори тирозин киназе. У ствари, ово је разлог зашто се ови лекови понекад настављају чак и ако се чини да карцином напредује у сликовним студијама. Хемотерапије су обично лекови који убијају ћелије и дају се пацијентима са раком са намером да се углавном убијају ћелије рака, али неизбежно и неке нормалне ћелије. Циљане терапије су специфичније по томе што су дизајниране да погађају одређени протеин - који је обично последица мутације - ћелије карцинома и због тога убијају лоше ћелије на усмеренији начин. И на крају, имунотерапија ослобађа сопствене одбрамбене ћелије тела за борбу против рака, у већини случајева и на специфичнији начин.
Ракови за које је псеудопрогресија документована
Псеудопрогресија је примећена код низа различитих карцинома лечених инхибиторима контролне тачке, укључујући:
- Меланом
- Нерцелуларни рак плућа
- Ходгкинов лимфом
- Рак бешике (уротелијални карцином)
- Рак бубрега (карцином бубрежних ћелија)
Учесталост
Инциденцију псеудопрогресије донекле је тешко дефинисати, јер не постоји универзално прихваћена дефиниција, а мере се разликују у различитим студијама. Чини се да се инциденција такође разликује код различитих врста карцинома.Још сигурније је да ће се вероватноћа појаве псеудопрогресије и наше разумевање појаве повећавати како се ови лекови све чешће користе.
Меланом
Чини се да је инциденција псеудопрогресије на имунотерапији највиша код меланома, а стопе се крећу од 4% до 10% у зависности од студије.
Рак плућа
Велика студија из 2019. објављена у Часопис за торакалну онкологију погледао одговоре на Опдиво (ниволумаб) код људи који су лечени од узнапредовалог недробноћелијског карцинома плућа. У студији је 20% људи одговорило на лек, док је 53% доживело прогресију. Стопа псеудопрогрезије била је 3%, а најчешће је виђена рано (1 месец), а одговор је виђен за 3 месеца.
Другачија студија из 2018. објављена у ЈАМА Онкологија утврдио да је инциденција 4,7%.
Остали ракови
Псеудопрогресија је такође необично забележена код карцинома бубрега (карцином бубрежних ћелија) и рака бешике (уротелијални карцином). Будући да је први лек за имунотерапију одобрен за рак дојке 2019. године, још неко време се неће знати која је права инциденција код ових других врста карцинома.
Када се то догоди?
Псеудопрогресија је најчешћа у првим недељама након започињања лечења имунотерапијом, али је примећена тек 12 недеља након почетка лечења. Просечно време за одговор на тестовима за снимање (када тумор почиње да се смањује на снимцима) је 6 месеци.
Дијагноза
Пре почетка имунотерапије, тешко је знати да ли се може појавити псеудопрогресија. Иако постоје тестови који имају одређену вредност у предвиђању ко може одговорити на ове лекове (као што су нивои ПД-Л1 (експресија), терет мутације тумора, лимфоцити који инфилтрирају тумор, итд.), Ови тестови нису повезани са присуством одсуство псеудопрогресије до данас.
Стога се обично може сумњати у дијагнозу псеудопрогрезије док се на скенирању не види повећање величине тумора. У то време постаје важно покушати разликовати псеудопрогресију од истинске прогресије тумора; процес који је и даље изазован упркос развоју развијених критеријума имунолошког одговора.
Тестови за снимање
Сматрало се да пошто су ПЕТ скенирања „функционални тест“ (откривају метаболичку активност тумора) уместо „структурног“ теста (као што су ЦТ или МРИ), ПЕТ скенирање може помоћи у разликовању псеудопрогресије од стварне прогресије. На несрећу, инфилтрација имуних ћелија у и око тумора може довести до повећане метаболичке активности, а резултати ПЕТ скенирања могу имитирати истинску прогресију тумора.
У неким случајевима промене на тестовима снимања могу указати на то да је вероватнији истински напредак. Нове метастазе у органима у којима метастазе раније нису биле присутне (на пример, у мозгу, костима или другим органима), повећавају шансу да промена представља истински напредак. Међутим, до појаве малих метастаза може доћи због тога што се имуне ћелије окупљају око места метастаза које је било присутно пре почетка лечења, али још увек премалено да би се откриле доступним тестовима за снимање.
Резултати биопсије ткива
Биопсија тумора узета током псеудопрогресије може показати инфилтрацију лимфоцита у тумор. Упркос томе, биопсије су инвазивне и понекад их је врло тешко извести, у зависности од локације тумора.
Клинички симптоми
Веома важна променљива када се покушава разликовати псеудопрогресија од истинске прогресије су симптоми пацијента. Ако особа има сликовне тестове који показују пораст величине тумора, али је стабилан или се побољшава, већа је вероватноћа да ће бити псеудопрогресија. Супротно томе, ако се тумор повећава и особа има погоршање симптома, нове симптоме или општи пад здравља, већа је вероватноћа да ће то бити прави напредак.
Потврда псеудопрогресије
Ако се сумња на псеудопрогресију, обично се раде накнадна скенирања, али не постоје опште смернице о учесталости ових скенирања. Неки лекари препоручују скенирање за четири недеље или осам недеља, али може бити и дуже од овог пре него што се сазна да ли је повећање оптерећења тумора последица псеудопрогрезије или истинске прогресије.
ДНК циркулишућег тумора (цтДНА)
У будућности, циркулишућа туморска ДНК откривена у узорцима крви (узорци течне биопсије) може бити корисна у разликовању псеудопрогресије од истинске прогресије, барем код неких карцинома.
Студија из 2018. објављена у ЈАМА Онкологија открили су да мерење цтДНК може поуздано разликовати псеудопрогресију од истинске прогресије код људи са метастатским меланомом који су лечени инхибиторима контролне тачке. Са псеудопрогресијом, могло би се очекивати да ће се количина циркулишуће туморске ДНК (комади ДНК из тумора у крвотоку) смањити, док би се очекивало да ће се повећати у истинској прогресији (ако је тумор заправо растао и погоршавао се). Студија је открила да је цтДНА била врло осетљива (90%) јер је врло мали број људи који су имали истинску прогресију имао повољан профил цтДНА. Слично томе, утврђено је да је цтДНА веома осетљива (100%) по томе што су сви људи који су имали псеудопрогресију имали повољан профил цтДНА.
Мерење цтДНА било је применљиво само за оне који су имали туморске мутације које се могу идентификовати (70% оних са меланомом) и мало је вероватно (у овом тренутку, у сваком случају) да буде добар метод за процену псеудопрогресије код људи са туморима који немају имају препознатљиве мутације.
Диференцијална дијагноза
Ако се прогресија примети на сликовним студијама, важно је покушати разликовати да ли је то због истинске прогресије, хиперпрогресије, нежељеног дејства лека за имунотерапију или псеудопрогресије. Тренутно не постоји тест крви или знакови на филмовима за сликање који би помогли у прављењу ових разлика. Диференцијална дијагноза псеудопрогресије укључује:
- Прави напредак: Права прогресија значи да тумор наставља да расте упркос употреби имунотерапије, растом сличним ономе који би се очекивао да се не лечи.
- Хиперпрогресија: У малог броја људи којима се дају инхибитори контролних пунктова, тумор може расти брже него што би се очекивало да се не лечи. Хиперпрогресија нема универзално прихваћену дефиницију, али мере које су коришћене у студијама укључују време до неуспеха лечења краће од два месеца, пораст оптерећења тумора од најмање 50% у поређењу са оним пре лечења или више него двоструко повећање темпо или стопа прогресије.
- Интерстицијска болест плућа: Имунотерапија понекад може проузроковати негативни ефекат интерстицијске болести плућа. Откриће би у почетку било тешко разликовати од тумора плућа (или плућних метастаза) који расту.
Одлучивати
Не постоје специфичне смернице о томе како приступити могућој псеудопрогресији, али уместо тога, промене на сликању, клиничким симптомима и другим налазима морају се одмерити за сваку особу. Иако је недостатак брзог одговора на лечење у прошлости често доводио до закључка да је лечење било неефикасно, код лекова за имунотерапију важно је не зауставити лечење које би се могло показати ефикасним; понекад одговорима који су се ретко виђали раније у лечењу узнапредовалог карцинома.
Менаџмент / лечење
Управљање тумором (или метастазама) за које се чини да се повећавају на сликовним студијама зависи од пажљиве клиничке просудбе и треба га прилагодити свакој особи.
Ако се сумња на псеудопрогресију, али је пацијент стабилан, имунотерапија се обично наставља, али уз пажљиве додатне сликовне тестове. Тренутно не постоји постављени протокол, али многи лекари ће проверити снимке за четири до осам недеља. Међутим, у неким случајевима одговор на лечење није виђен већ 12 недеља са псеудопрогресијом.
Прогноза
Људи који имају псеудопрогресију сигурно пролазе боље од оних који имају истинску прогресију, али многи људи се питају о исходима оних који имају псеудопрогресију у поређењу са људима који одмах реагују на ове лекове. Генерално, људи који имају псеудопрогресију имају тенденцију да имају сличне исходе као они који немају псеудопрогресију.
Студија из 2016. године која је проучавала људе са различитим узнапредовалим карциномима, укључујући меланом, рак плућа недробноћелијског рака, рак плућа малих ћелија и рак дојке лечени инхибиторима контролне тачке, открила је да је псеудопрогресија релативно ретка, али указује на велику вероватноћу да ће људи преживети више од годину дана.
Сналажење
Иако су се третмани за напредни рак попут рака плућа и меланома у последњих неколико година знатно побољшали, са собом су донели и стрепњу чекања. Често почетно тестирање на ове карциноме укључује секвенцирање следеће генерације, тестирање које можда неће дати резултате две до четири недеље. Ово време чекања је, иако дуго, важно за правилно лечење болести. На пример, особама са карциномом плућа које немају мале ћелије и које имају генске мутације и друге геномске промене у својим туморима обично је боље служити циљаним терапијама, а имунотерапија може нанети више штете него користи.
На другачији начин, чекање да се види да ли је повећање величине тумора на скенеру псеудопрогресија или не може бити исцрпљујуће јер се људи питају да ли третман који примају уопште нешто чини. Већ познато са анксиозношћу везаном за чекање резултата скенирања (скенирање), ово може бити изазовно.
Не постоји једноставно решење за анксиозност, али повезивање са другима, посебно онима који су се суочили са сличном игром чекања, може бити непроцењиво. Неки људи могу имати групе за подршку у својој заједници, али мрежне заједнице за подршку раку омогућавају људима да ступе у контакт са другима који се суочавају са врло сличним путовањем 24 сата дневно.
За пријатеље и породицу анксиозност такође може бити интензивна и можда ћете покушати да едукујете вољене о томе зашто је чекање важно. Надамо се да ће, како ће ове новије терапије бити боље познате јавности, историјско гледиште - да би лечење требало започети одмах, а ако третман не делује одмах, требало би га зауставити - замениће се разумевањем зашто се то сада променило.