Садржај
Неки истраживачи верују да хипотеза о амилоидној каскади најбоље објашњава узрок Алцхајмерове болести.Иако на многа питања још увек нема одговора, хипотеза о амилоидној каскади предлаже да је прекомерна акумулација пептида названог амилоид-бета кључни догађај у Алзхеимеровој болести: Ова акумулација покреће низ догађаја који резултирају смрћу можданих ћелија и на крају, Алцхајмерова болест.
Шта је амилоид-бета?
Амилоид-бета, који се назива и бета-амилоид, настаје из великог протеина који се назива амилоидни прекурсорски протеин (АПП). Истраживачи још увек не знају тачно функцију АПП-а, али то може утицати на активност можданих ћелија.
Посебни ензими (названи секретаза) режу овај протеин на одређеним местима, а један од производа овог „цепања“ је амилоид-бета пептид.
Ови амилоид-бета пептиди се спајају у оно што се назива олигомери, а према хипотези о амилоидној каскади, ти олигомери су токсични за мождане ћелије, узрокујући врло ране когнитивне проблеме код Алзхеимерове болести.
Касније ови олигомери формирају плакове који су карактеристични за Алцхајмерову болест, али су олигомери - за разлику од плакова - стварни токсични агенси.
Уништавање синапси
Заправо, истраживање објављено у часопису Наука 2013. године пронађени амилоид-бета почиње да уништава синапсе пре него што се скупи у плакове који доводе до смрти нервних ћелија.
Користећи генетски инжењериране мишеве, истраживачи су идентификовали нови протеин, који се код мишева назива ПирБ, а код људи ЛилрБ2, привлачи амилоид-бета кластере и покреће каскаду биохемијских активности које резултирају уништавањем синапси.
Мишеви без ПирБ били су отпорни на разградњу меморије и губитак синапсе повезан са Алцхајмеровом болешћу.
Ацтин и Цофилин
Поред тога, истраживање је назначило још један ензим, кофилин, и његова интеракција са протеином актином може бити кључ за разумевање пада меморије код Алзхеимерове болести.
Актин је протеин који је битан за одржавање синаптичке структуре. Кофилин разграђује актин.
Када се амилоид-бета веже за ПирБ, активност кофилина се окреће, што резултира уништавањем актина и погоршањем синапси што доводи до губитка памћења.
Циљеви дроге
Хипотеза о амилоид-бета била је кључна у развоју лекова за спречавање и лечење Алцхајмерове болести. Међутим, до данас фармацеутске компаније нису имале много успеха у томе.
Соланезумаб
У 2016. години, Ели Лилли је прекинуо испитивања свог Алзхеимеровог лека соланезумаба након што пацијенти који су га узимали нису показали знаке побољшања у поређењу са онима који су узимали плацебо.
Лек, дизајниран да смањи накупљање амилоидних плакова на мозгу, проучаван је код 2.129 пацијената којима је дијагностикована блага деменција због Алзхеимерове болести и учествовао је у мултинационалном испитивању ЕКСПЕДИТИОН3.
Иако истраживања сугеришу да је соланезумаб био ефикасан у разбијању амилоид-бета плакова, лек није имао утицаја на когнитивно функционисање.
Верубецестат
2017. године Мерцк је прекинуо испитивања Алзхеимеровог лека верубецестат, инхибитора ензима 1 који цепа протеине бета-амилоидног протеина (БАЦЕ).
У студији на 1.958 пацијената са клиничком дијагнозом благе до умерене Алцхајмерове болести, утврђено је да лек смањује ниво бета-амилоида у церебрално-кичменој течности, али није утицао на памћење или когнитивне функције.
Суђење је рано заустављено због недостатка ефикасности и нежељених догађаја, укључујући осип, падове и повреде, поремећај спавања, самоубилачке идеје, губитак тежине и промену боје косе.
Алтернативне теорије
Иако неколико редова доказа који подржавају хипотезу о амилоидној каскади, постоји и низ изазова. Прво, амилоид-бета који се акумулира у плаковима јавља се у нормалном старењу, као и Алцхајмерова болест.
С друге стране, наслаге другог протеина који се назива тау формирају сплетке које боље корелирају са когнитивним проблемима код Алзхеимерове болести него плакови.
Коначно, постоје и друге алтернативне теорије, попут хипотезе о митохондријалној каскади, које су предложене као објашњења шта узрокује Алзхеимерову болест.