Шта је ангиогенеза код рака?

Садржај

• Дефиниција и основе
• Улога ангиогенезе у расту рака
• Процес ангиогенезе
• Регулација ангиогенезе
• Врсте ангиогенезе
• Ангиогенеза и лечење рака
• Инхибитори ангиогенезе
• Антиангиогена дијета

Ангиогенеза се дефинише као стварање нових крвних судова који подржавају раст ткива. Неопходно је у развоју бебе и то „добро“ у поправљању ткива, али лоше у случају рака. Ангиогенеза је, у ствари, обележје рака, неопходна је и за раст (прогресију) и за ширење (метастазе) рака. Пре него што тумор нарасте на величину већу од неколико милиметара, потребни су нови крвни судови како би се обезбедило адекватно снабдевање ћелија кисеоником и храњивим материјама. С обзиром да тумори не могу да расту у одсуству ангиогенезе, лекови који се називају ангиогенеза сада се користе са неколико врста карцинома.

Ангиогенеза укључује ницање или цепање нових судова из крвних судова који су већ присутан (постојећа васкулатура), за разлику од израза васкулогенеза који значи „порекло“ нових крвних судова. Због своје важности, ангиогенезу пажљиво регулишу обе супстанце које стимулишу и инхибирају процес.

Дефиниција и основе

Појам ангиогенеза изведен је од коренских речи ангио, што значи крв и генеза, што значи творба. Израз лимфангиогенеза односи се на стварање нових крвних судова и лимфних судова.

Историја

Концепт ангиогенезе први пут је постављен пре неколико векова, али зависност раста тумора од ангиогенезе није била добро схваћена све до раних 1970-их када је Јудах Фолкман сумњао да спречавање стварања нових крвних судова код малих карцинома може спречити њихов раст. Први лек за инхибицију ангиогенезе одобрен је 2004. године.

Добра против лошег ангиогенезе (нормална против абнормална)

Ангиогенеза може бити нормалан и здрав телесни процес када су потребни нови крвни судови. Јавља се као део раста код деце, када се слузница материце месечно одлива код жена са менструацијом и када су потребни нови крвни судови у процесу зарастања рана. Истраживачи заправо траже начине да појачати ангиогенеза у окружењу оштећења ткива, на пример након срчаног удара.

Као и код многих процеса у телу, и овде постоји осетљива равнотежа. Са раком, ово стварање нових крвних судова (ангиогенеза) је оно што омогућава раст тумора.

Ангиогенеза у основи значи исто што и неоваскуларизација, мада се неоваскуларизација односи на било који тип крвних судова (артерија, вена, капиларни, лимфни суд).

Ангиогенеза против васкулогенезе

Постоји низ израза који описују раст крвних судова са неким важним разликама. Ангиогенеза се односи на употребу већ постојеће крвни судови. Насупрот томе, васкулогенеза се односи на де ново (оригинал) формирање крвних судова у ембриону. Ови нови крвни судови настају из незрелих ћелија познатих као ангиобласти који се диференцирају (постају зрелији) у ендотелне ћелије. (Међутим, постоје нека истраживања која сугеришу да васкулогенеза може играти улогу у неким карциномима.)

Улога ангиогенезе у расту рака

Ангиогенеза је од интереса за рак, јер карциноми захтевају стварање нових крвних судова да би расли и метастазирали. Да би карцином нарастао већи од отприлике једног милиметра (1 мм), треба да се одржи ангиогенеза. Ракови то чине лучењем супстанци које стимулишу ангиогенезу, а тиме и раст карцинома.

Улога у метастазама (ширење)

Поред тога што је процес потребан карциному за раст и инвазију на суседна ткива, ангиогенеза је неопходна и за појаву метастаза. Да би ћелије рака могле да путују и успоставе нови дом негде изван свог порекла, ове ћелије треба да унесу нове крвне судове како би подржале свој раст на својим новим локацијама.

Процес ангиогенезе

Процес ангиогенезе укључује неколико корака који укључују ендотелне ћелије (ћелије које постављају судове). Ови укључују:

• Покретање: Процес ангиогенезе мора бити активиран неким сигналом (пре тога се сматра да се крвни судови морају проширити и постати пропуснији)
• Клијање и раст (пролиферација)
• Миграција
• Формирање цеви
• Диференцијација (сазревање)

Ракови такође регрутују ћелије познате као перицити које су важне за пружање подршке новим крвним судовима.

Читав процес пажљиво регулишу протеини који на било који начин могу довести до равнотеже; било да активира или инхибира ангиогенезу. У сваком од ових корака, микрооколина тумора или нормално ткиво које окружује тумор игра пресудну улогу.

Кад се догоди

Обично се ангиогенеза може сматрати „искљученом“. Када су нови крвни судови потребни за санацију ране или након менструације, процес се може поново „укључити“, али обично за врло кратак временски период. Чак и када је ангиогенеза „укључена“, она се пажљиво регулише сигналима у околном окружењу.

Сматра се да недостатак кисеоника (хипоксија) у тумору стимулише ангиогенезу. То се дешава када је однос површине и запремине тумора пренизак да би само дифузија „нахранила“ тумор. Као одговор на хипоксију, ћелије карцинома шаљу поруке или „сигнале“ крвним судовима који се налазе у близини који стимулишу судове да расту у новим наставцима који ће опскрбити тумор.

Ово је пример важности микроокружења тумора, јер ћелије рака заправо „регрутују“ нормалне ћелије у својој близини како би помогле у њиховом расту.

(Детаљи о овој сигнализацији превазилазе опсег овог чланка, али сматра се да хипоксија у ћелијама рака доводи до стварања фактора индуцираног хипоксијом. Овај фактор, пак, повећава експресију гена (доводи до производње кодираних протеина) гени), који доводе до ангиогенезе. Један од ових гена је ВЕГФ.)

Како се то дешава

Као одговор на хипоксију, ћелије рака могу или саме лучити сигнале или утицати на друге ћелије да луче сигнале. Пример једног од ових мессенгера је ВЕГФ или васкуларни енодотелни фактор раста. ВЕГФ се, пак, везује за ВЕГФ рецепторе на нормалним ендотелним ћелијама (ћелије које постављају крвне судове) сигнализирајући им да расту (и повећавајући њихов опстанак). Међутим, код карцинома, ангиогенеза захтева и активационе факторе и инхибицију инхибиторних фактора.

Регулација ангиогенезе

Користили смо пример ВЕГФ-а горе, али заправо постоји на десетине протеина који истовремено активирају и инхибирају ангиогенезу. Иако је повећана активност активационих фактора важна, сматра се да сама активација није довољна да се ангиогенеза догоди код карцинома. Фактори који инхибирају раст крвних судова такође морају показивати мање активности него што би иначе.

Фактори активирања и активирања

Постоји читав низ различитих протеина који могу стимулисати (активирати ангиогенезу) кроз различите сигналне путеве. Неки од њих укључују

• Фактор васкуларног ендотела раста (ВЕГФ): ВЕГФ се „изражава“ у отприлике 50% карцинома
• Фактор раста изведен из тромбоцита (ПДГФ)
• Основни фактор раста фибробласта (бФГФ)
• Трансформишући фактор раста
• Фактор некрозе тумора (ТНФ)
• Епидермални фактор раста
• Фактор раста хепатоцита
• Стимулативни фактор колоније гранулоцита
• Фактор раста плаценте
• Интерлеукин-8
• Остале супстанце, укључујући друге цитокине, ензиме који разграђују крвне судове и још много тога

Фактори који активирају често раде заједно у расту тумора. На пример, ендотелне ћелије које се активирају помоћу ВЕГФ могу да луче фактор раста изведен из тромбоцита. ПДГФ се, пак, везују за рецепторе на перицитима (горе поменуте носеће ћелије). Ово везивање доводи до тога да перицити луче више ВЕГФ, што побољшава процес.

Инхибиторни и ангиогени инхибитори

Постоји и низ супстанци које играју инхибиторну улогу у заустављању или спречавању ангиогенезе. Неки од њих укључују:

• Ангиостатин
• Ендостатин
• Интерферон
• Фактор тромбоцита 4
• Протеин тромбоспондин-1 (чини се да овај протеин инхибира раст и миграцију ендотелних ћелија и активира ензиме који узрокују ћелијску смрт)
• Пролактин
• Интерлеукин-12

Као што је напоменуто, ангиогенеза код карцинома захтева и активацију и смањену инхибицију фактора ангиогенезе. Пример како се то дешава је у присуству мутација ТП53 (мутације пронађене у отприлике половини карцинома). Ген п53 кодира протеин (туморски протеин 53) који штити од развоја карцинома. Када је протеин ненормалан (производи га мутирани ген), један од ефеката је и смањење производње тромбоспондина-1, инхибиторног фактора.

Регулација ангиогенезе и метастаза

Регулација (равнотежа активирајућих и инхибиторних фактора) ангиогенезе може помоћи да се објасни зашто је вероватније да се карциноми шире у нека ткива (као што су кости, јетра или плућа) од других. Нека ткива производе више инхибиторних фактора од других.

Врсте ангиогенезе

Постоје две главне врсте ангиогенезе (овде постоје и мање уобичајени типови о којима се овде не говори):

• Клијање ангиогенезе: Клијање ангиогенезе је најбоље разумевани облик ангиогенезе и описује како нови крвни судови у основи ничу из постојећих судова, слично као што раст дрвних грана расте како дрво расте.
• Сплитинг ангиогенеза: Такође се назива интусусцептивна ангиогенеза, сплитинг ангиогенеза је први пут описана 1986.

Важно је напоменути да када ангиогенезу изазове хипоксија (као код рака), произведени крвни судови нису „нормални“, већ су структурно абнормални, тако да су неравномерно распоређени у тумору, па чак и тада, проток крви може бити неуједначен и недоследан.

Ангиогенеза и лечење рака

Решавање ангиогенезе може играти улогу у лечењу употребом инхибитора ангиогенезе, али важно је напоменути да ангиогенеза може утицати и на друге третмане. На пример, формирање нових крвних судова (пошто се разликују од нормалних крвних судова) може ометати способност лекова за хемотерапију да дођу до тумора.

Инхибитори ангиогенезе

Инхибитори ангиогенезе (лекови против ангиогенезе) су лекови који блокирају способност тумора да формирају нове крвне судове и, према томе, расту и шире се. Ови лекови могу ометати процес ангиогенезе у неколико различитих тачака. Неки од ових лекова инхибирају ангиогенезу везујући се директно за ВЕГФ (васкуларни ендотелни фактор раста) тако да више не може да шаље сигнале који стимулишу процес. Остали лекови делују на различитим местима у процесу. Будући да се посебно циљају на путеве који су укључени у раст карцинома, називају се циљаним терапијама.

За разлику од многих лекова против рака, ови лекови понекад могу деловати код различитих врста карцинома. Поред тога, можда постоји мања забринутост због развоја резистенције, као што је случај са толико много третмана који су тренутно доступни. Међутим, нормалне ћелије у близини тумора (микрооколина тумора) могу ометати њихов ефекат стварањем протеина који омогућавају наставак ангиогенезе и сматра се да је ово ометање можда делимично одговорно за нижу ефикасност лекова код људи у поређењу са оно што је виђено у лабораторији.

Неки тренутно доступни лекови и карциноми за које се понекад користе укључују:

• Афинитор или Зортресс (еверолимус): Метастатски рак дојке, неуроендокрини тумори (панкреаса или ПНЕТ-ова), рак бубрега, субепендимални астроцитом џиновских ћелија (бенигни тумор на мозгу)
• Авастин (бевацизумаб): Рак плућа, рак бубрега и рак дебелог црева.
• Капрелса (вандетаниб): Рак штитњаче (медуларни)
• Цометрик (кабозантиниб): Рак бубрега, медуларни рак штитасте жлезде
• Цирамза (рамуцирумаб): Рак желуца, колоректални карцином, рак плућа
• Инлита (акситиниб): Рак бубрега
• Ленвима (ленватиниб мезилат)
• Нексавар (сорафениб): Рак бубрега, рак јетре, рак штитасте жлезде
• Ревлимид (леналидомид): Мултипли мијелом, лимфом плаштних ћелија
• Стиварга (регорафениб): Гастроинтестинални стромални тумори, колоректални рак
• Сутент (сунитиниб): Рак бубрега, неуроендокрини тумори панкреаса, гастроинтестинални стромални тумори
• Синовир или Тхаломид (талидомид): Вишеструки мијелом
• Вотријент (пазопаниб): сарком меких ткива, рак бубрега
• Залтрап (зив-афиберцепт): Рак дебелог црева

Ангиогенеза у комбинацији са другим третманима карцинома

Инхибитори ангиогенезе су обично најефикаснији у комбинацији са другим третманима као што је хемотерапија. Разлог зашто се то ради је лакше разумети ако се погледа механизам којим делују инхибитори ангиогенезе. Инхибитори ангиогенезе не убијају ћелије рака, већ једноставно раде на томе да спрече њихов раст и ширење (метастазирање). Због тога, да би се ослободили тумора, потребно је комбиновати и друге третмане са овим лековима.

Последице

Ангиогенеза има уобичајене нежељене ефекте као што су умор, дијареја, лоше зарастање рана и хипотироидизам, али понекад могу резултирати и озбиљним нежељеним реакцијама. Неки од њих укључују:

• Крварење
• Угрушци крви
• Висок крвни притисак
• Отказивање срца
• Перфорација дигестивног тракта
• Синдром леверзибилне леукоенцефалопатије са задње стране, стање мозга које може довести до главобоље, конфузије, губитка вида и нападаја

Антиангиогена дијета

Улога антиангиогене хране (храна која садржи компоненте које инхибирају ангиогенезу) у лечењу карцинома код људи је непозната, иако су предклиничка истраживања (истраживања у лабораторији и на животињама) сугерисала да би прехрана могла да игра улогу.Међутим, када говоримо о исхрани, важно је нагласити да антиангиогена дијета - чак и ако се у будућности утврди да помаже у лечењу карцинома - није замена за стандардни начин лечења карцинома.

Упркос томе, многа храна која би се могла класификовати као антиангиогена део је здраве исхране коју препоручује већина онколога. Неке од ових намирница укључују:

• Крстасто поврће: броколи, карфиол, кељ, прокулице, роткве
• Цитрусна храна: поморанџе, лимуни, грејпфрут
• Зачини: Бели лук, першун, тумерик, мушкатни орашчић
• Бобице: малине, боровнице, купине, јагоде

Студије које се баве улогом специфичне хране у здрављу и болестима биле су помешане и понекад разочаравајуће, а чини се да је кључна дијета богата разноврсном храном која садржи различите фитокемикалије (биљне хемикалије). Из тог разлога, Амерички институт за истраживање рака препоручује свакодневно једење „дуге“ хране. Медитеранска дијета повезана је са мањим ризиком од смрти у целини, а студија из 2019. године показала је да је медитеранска дијета веома богата антиангиогеном храном.

Храна која може помоћи у борби против рака плућа

Ангиогенеза у другим здравственим условима

Ангиогенеза игра улогу не само у раку, већ иу многим здравственим стањима. Дисрегулирана ангиогенеза је важна за:

• Атеросклероза
• Дијабетична ретинопатија
• Старосна дегенерација макуле
• Нека аутоимуна стања, попут реуматоидног артритиса и псоријазе

Баш као што су третмани за заустављање или смањење ангиогенезе утврђени ефикасним у лечењу неких карцинома и могу помоћи код неких очних болести и аутоимуних стања, проналажење начина за стимулисање ангиогенезе могло би се показати корисним код исхемијске болести срца (болести срца због недостатка протока крви у коронарне артерије), чир на кожи код људи са дијабетесом, обољењима периферних крвних судова и у промоцији зарастања рана.

Реч од врло доброг

Истраживање ангиогенезе код карцинома је критично јер игра улогу у расту и ширењу све врсте карцинома као и друге болести. Будући да процес захтева регрутовање нормалних ћелија у близини тумора, истраживања која сада истражују ткивно микроокружење надам се да ће бацити више светла на то зашто је инхибиција ангиогенезе до данас довела до мање него оптималних одговора у лечењу карцинома.