Мутације гена које нису БРЦА које повећавају ризик од рака дојке

Садржај

• Наследни рак дојке
• Мутације гена који нису БРЦА
• Рак дојке и генетско тестирање
• Подршка наследном раку дојке

Поред мутација БРЦА гена о којима се често говори, постоји и значајан број друго наследне мутације гена које повећавају ризик од развоја карцинома дојке. У ствари, сматра се да мутације у преко 100 гена доприносе ризику, а очекује се да ће број мутација не-БРЦА гена које повећавају ризик од рака дојке расти како се повећава наше знање о генетици карцинома.

Поред мутација гена БРЦА1 и БРЦА2, неке од њих укључују мутације у АТМ, ПАЛБ2, ПТЕН, ЦДХ1, ЦХЕК2, ТП53, СТК11, ПМС2 и још више. Погледајмо колико су ове не-БРЦА1 / БРЦА2 мутације важне за породични рак дојке и неке од карактеристика оних који се чешће налазе.

Наследни рак дојке

Тренутно се сматра да је 5 до 10 процената карцинома дојке генетски или породично (мада се овај број може променити како сазнајемо више), али нису сви ови карциноми последица БРЦА мутација.

Највише, 29 процената (и вероватно много мање) наследних карцинома дојке је позитивно на мутације гена БРЦА1 или БРЦА2, а многи људи спроводе тестирање на друге познате генетске промене.

Будући да наука која стоји иза наследног карцинома изазива анксиозност, а да не говоримо о збуњујућој и непотпуној, корисно је започети разговором о биологији генских мутација и како ове промене у ДНК играју улогу у развоју карцинома.

Наслеђене наспрам стечених мутација гена

Када се говори о мутацијама, важно је разликовати наслеђене и стечене мутације гена.

Стечене или соматске генске мутације посвећују велику пажњу последњих година, јер ове мутације узрокују промене које покрећу раст карцинома. Циљане терапије, лекови који циљају специфичне путеве повезане са овим променама, значајно су побољшали лечење неких карцинома као што је рак плућа.

Стечене мутације, међутим, нису присутне од рођења, већ се формирају било када након рођења у процесу када ћелија постаје ћелија карцинома. Ове мутације утичу само на неке ћелије у телу. Они се не наслеђују од родитеља, већ су „стечени“ јер је ДНК у ћелијама изложена оштећењима из околине или као резултат нормалних метаболичких процеса у телу.

Наследне мутације или мутације полних линија су генетске промене са којима се људи рађају и које се преносе од једног или оба родитеља. Ове мутације утичу на све ћелије тела. Те наследне мутације (и друге генетске промене) могу повећати шансу да особа развије рак и објаснити оно што је познато као наследни или породични рак дојке.

Наследне (Гермлине) наспрам стечених (соматских) мутација гена

Како наследне генске мутације повећавају ризик од рака?

Многи људи се питају како би тачно абнормални ген или комбинација гена могли довести до рака дојке, а кратка расправа о биологији је корисна за разумевање многих питања, као на пример зашто сви који имају ове мутације не развијају рак.

Наша ДНК је нацрт или код који се користи за производњу протеина. Када су мапа или код погрешни (попут „слова“ у одређеном гену), даје погрешна упутства за синтезу протеина. Ненормални протеин тада није у могућности да обавља свој уобичајени посао. Нису све генске мутације повећале ризик од карцинома, а заправо, већина не. Мутације у генима одговорним за раст и поделу ћелија или „покретачке мутације“ су оно што покреће раст карцинома. Постоје две главне врсте гена које, када су мутиране, могу довести до неконтролисаног раста познатог као рак: онкогени и гени за супресију тумора.

Неколико гена повезаних са већим ризиком од рака дојке су гени за супресију тумора. Ови гени кодирају протеине који имају функцију поправљања оштећења ДНК у ћелијама (оштећења од токсина у околини или нормалних метаболичких процеса у ћелијама), служе за уклањање ћелија које се не могу поправити или регулишу раст на друге начине. Гени БРЦА1 и БРЦА2 су гени за супресију тумора.

Многи од ових гена су аутосомно рецесивни, што значи да свака особа наслеђује по једну копију гена од сваког родитеља, а обе копије морају бити мутиране да би повећале ризик од рака. Поједностављено, то значи да комбинација генетских фактора и фактора околине (стечена мутација другог гена) мора деловати заједно како би резултирала развојем рака. Уз то, обично се мора догодити неколико мутација да би ћелија постала ћелија карцинома.

Шта значи имати генетску предиспозицију за рак

Гене Пенетранце

Нису све генске мутације или генетске промене у истом степену повећале ризик од рака дојке, а ово је важан концепт за свакога ко размишља о генетском тестирању, посебно јер су многи људи чули за врло висок ризик који представљају БРЦА мутације. Генска пенетрација се дефинише као удео људи са мутацијом који ће доживети стање (у овом случају, развити рак дојке).

За неке мутације ризик од рака дојке је веома висок. За остале ризик може бити повећан само за фактор 1,5. Ово је важно разумети када се говори о могућим превентивним опцијама.

Епигенетика

Још један важан концепт који је важан за разумевање генетике и карцинома, иако сувише сложен да би се овде детаљно истраживао, јесте епигенетика. Сазнали смо да промене у ДНК које не укључују промене у базним паровима (нуклеотидима) или „слова“ која кодирају протеин могу бити једнако важне у развоју карцинома. Другим речима, уместо структурних промена у окосници ДНК, могу доћи до молекуларних промена које мењају начин читања или изражавања поруке.

Мутације гена који нису БРЦА

Мутације БРЦА гена су најпознатија генетска абнормалност повезана са раком дојке, али било је јасно да постоје жене које су предиспозиционе за рак дојке на основу породичне историје, а које имају негативан тест.

Студија из 2017. године открила је да су БРЦА мутације чиниле само 9 до 29 процената наследних карцинома дојке. Чак и када је извршено тестирање за још 20 до 40 познатих мутација, међутим, само 4 до 11 процената жена је било позитивно. Другим речима, од 64 до 86 процената жена за које се сумња да имају наследни рак дојке негативно су тестиране и на БРЦА мутације и на 20 до 40 других.

Породични рак дојке који није БРЦА1 / БРЦА2

Наше знање о генским мутацијама које повећавају ризик од рака дојке још увек је непотпуно, али сада знамо да постоје најмање 72 генске мутације повезане са наследним раком дојке. Сматра се да су ове мутације (и друге још неоткривене) одговорне за 70 до 90 процената наследних карцинома дојке који су негативни на мутације гена БРЦА. Скраћеница БРЦАКС је створена да опише ове друге мутације, заступајући не- БРЦА1 Породични рак дојке повезан са БРЦА2.

72 Генетске мутације повезане са наследним раком дојке

Испод наведене генетске абнормалности разликују се у учесталости, количини повезаног ризика, врсти карцинома дојке са којом су повезани и другим карциномима повезаним са мутацијама.

Већина ових карцинома дојке су сличне карактеристикама (попут типа карцинома, статуса естрогенског рецептора и ХЕР2) са ненаследним или спорадичним карциномом дојке, али постоје изузеци. На пример, неке мутације су снажније повезане са троструким негативним карциномом дојке, укључујући мутације у БАРД1, БРЦА1, БРЦА2, ПАЛБ2, иРАД51Д.

Варијабилност унутар мутација

Нису сви људи који имају следеће мутације гена исти. Генерално, могу постојати стотине начина на које су ти гени мутирани. У неким случајевима ген ће произвести протеине који потискују раст тумора, али протеини неће функционисати добро као и нормални протеини. Са другим мутацијама, протеин се уопште не може произвести.

БРЦА (кратки преглед за поређење)

Мутације гена БРЦА 1 и мутације гена БРЦА2 повезане су са повећаним ризиком од развоја рака дојке, као и неких других карцинома, мада се у том ризику донекле разликују.

У просеку, 72 одсто жена које имају БРЦА1 мутације и 69 одсто које су мутирале гене БРЦА2 развиће рак дојке до 80. године.

Поред тога, рак дојке повезан са овим мутацијама може се разликовати. Вероватније је да ће рак дојке код жена које имају БРЦА1 мутације бити троструко негативни.Око 75 процената је негативно на естрогенске рецепторе, а мање је вероватно да ће бити и ХЕР2 позитивни. Такође је већа вероватноћа да имају виши степен тумора. Насупрот томе, карциноми дојке код жена са БРЦА2 мутацијама слични су карциномима код жена које нису носиоци БРЦА мутације гена.

АТМ ген (АТМ Серине / Треонин Кинасе)

Ген АТМ кодира протеине који помажу у контроли брзине раста ћелија. Такође помажу у поправљању оштећених ћелија (ћелија које су претрпеле оштећење ДНК од токсина) активирањем ензима који поправљају ову штету.

Они који имају две копије мутираног гена имају необичан аутосомно-рецесивни синдром познат као атаксија-телангиектазија. Са атакиа-телангиецтасиа, дефектни протеини не само да повећавају ризик од рака, већ резултирају прерано одумирањем неких ћелија у мозгу, што резултира прогресивним неуродегенеративним поремећајем.

Људи који имају само једну мутирану копију гена (отприлике 1 проценат популације) имају 20 до 60 процената животног ризика од развоја карцинома дојке.

Сматра се да су људи који имају ову мутацију у раном добу склони раку дојке, као и оболевању од обостраног карцинома дојке.

Скрининг карцинома дојке МРИ препоручује се почев од 40 година, а жене ће можда желети да размотре превентивне мастектомије.Чини се да су људи са једним мутираним АТМ геном такође предиспонирани на рак штитне жлезде и панкреаса и осетљивији су на зрачење.

ПАЛБ2

Мутације у гену ПАЛБ2 такође су важан узрок наследног карцинома дојке. Ген ПАЛБ2 кодира протеин који делује заједно са протеином БРЦА2 да би поправио оштећену ДНК у ћелијама. Свеукупно, доживотни ризик од рака дојке са мутацијом ПАЛБ2 је чак 58 процената, мада се то може разликовати у зависности од старости. Ризик је 8 пута до 9 пута просек за жене млађе од 40 година, али око 5 пута просечно за жене старије од 60 година.

Међу онима који носе једну копију гена, 14 процената ће развити рак дојке до 50. године, а 35 процената до 70. године (мање него код БРЦА мутација).

Људи који имају мутацију ПАЛБ2 и развију рак дојке могу имати већи ризик од умирања од болести.

Људи који наследе 2 примерка мутираног гена ПАЛБ2 имају тип Фанцонијеве анемије коју карактерише врло мали број црвених крвних зрнаца, белих крвних зрнаца и тромбоцита.

ЦХЕК2

Ген ЦХЕК2 кодира протеин који се активира када дође до оштећења ДНК. Такође активира друге гене који су укључени у поправку ћелија.

Доживотни ризици за носиоце мутационих мутација ЦХЕК2 су 20 процената за жену без погођеног рођака, 28 процената за жену са једним погођеним рођаком другог степена, 34 процента за жену са једним погођеним рођаком првог степена и 44 процента за жена са погођеним рођаком првог и другог степена.

И за мушкарце и за жене, ген такође повећава ризик од рака дебелог црева и не-Ходгкиновог лимфома.

ЦДХ1

Мутације у ЦДХ1 узрокују стање познато као наследни синдром карцинома желуца.

Људи који наследе овај ген имају доживотни ризик до 80 процената за развој рака стомака и до 52 процента за развој лобуларног карцинома дојке.

Ген кодира протеин (епителни кадхерин) који помаже ћелијама да се лепе једна за другу (једна од разлика између ћелија карцинома и нормалних ћелија је та што ћелијама карцинома недостају ове адхезивне хемикалије због којих се лепе). Вероватније је да ће карциноми код људи који наследе ову мутацију метастазирати.

ПТЕН

Мутације у гену ПТЕН једна су од најчешћих мутација гена за супресију тумора. Ген кодира протеине који регулишу раст ћелија, а такође помажу ћелијама да се држе заједно.

Чини се да мутације гена повећавају ризик од одвајања ћелија рака од тумора и метастазирања. ПТЕН је повезан са синдромом који се назива ПТЕН синдром тумора хамартома, као и Цовден синдромом.

Жене које носе мутацију ПТЕН имају доживотни ризик од развоја карцинома дојке и до 85 процената, а такође имају и повећани ризик од бенигних промена дојке као што су фиброцистична болест, аденоза и интрадуктална папиломатоза.

Мутације су такође повезане са повећаним ризиком од рака материце (и бенигних миома материце), карцинома штитне жлезде, карцинома дебелог црева, меланома и карцинома простате.

Симптоми који нису повезани са раком укључују велику величину главе (макроцефалију) и тенденцију стварања бенигних тумора познатих као хамартоми.

СТК11

Мутације у СТК11 повезане су са генетским стањем познатим као Пеутз-Јегхер синдром. СТК11 је ген за супресију тумора који је укључен у раст ћелија.

Поред повећаног ризика од рака дојке (са животним ризиком до 50 процената), синдром носи и повећани ризик од многих карцинома, од којих неки укључују рак дебелог црева, панкреас, рак желуца, рак јајника, рак плућа, рак материце и још много тога.

Услови који нису повезани са карциномом повезани са мутацијом укључују неканцерозне полипе у дигестивном тракту и уринарном систему, пеге на лицу и унутрашњости уста и још много тога. Скрининг рака дојке често се препоручује женама које почињу у двадесетим годинама, а често и МРИ са или без мамографије.

ТП53

Ген ТП53 кодира протеине који заустављају раст абнормалних ћелија.

Ове мутације су изузетно честе код карцинома, са стечена мутације у гену п53 пронађене су у око 50 процената карцинома.

Наследне мутације су ређе и повезане су са стањима познатим као Ли-Фраумени синдром или Ли-Фраумени сличан синдром (који има мањи ризик од рака). Већина људи који наследе мутацију развија рак до 60. године, а поред рака дојке, склони су и раку костију, раку надбубрежне жлезде, панкреасу, раку дебелог црева, раку јетре, туморима мозга, леукемији и још много тога. Није необично да људи са мутацијом развију више од једног примарног карцинома.

Сматра се да наследне мутације гена п53 чине око 1 проценат случајева наследног карцинома дојке. Рак дојке повезан са мутацијом често је ХЕР2 позитиван и има висок степен тумора.

Линцх синдром

Линцх синдром или наследни неполипозни колоректални карцином повезан је са мутацијама у неколико различитих гена, укључујући ПМС2, МЛХ1, МСХ2, МСХ6 и ЕПЦАМ.

ПМС2 је посебно повезан са двоструким ризиком од рака дојке. Ген функционише као ген за супресију тумора, који кодира протеин који поправља оштећену ДНК.

Поред карцинома дојке, ове мутације носе висок ризик од карцинома дебелог црева, јајника, материце, желуца, јетре, жучне кесе, танког црева, бубрега и мозга.

Остале мутације

Постоји неколико других мутација гена повезаних са повећаним ризиком од развоја рака дојке, а очекује се да ће их бити откривено у блиској будућности. Неки од њих укључују:

• БРИП1
• БАРД1
• МРЕ11А
• НБН
• РАД50
• РАД51Ц
• СЕЦ23Б
• БЛМ
• МУТИХ

Рак дојке и генетско тестирање

Тренутно је доступно тестирање мутација гена БРЦА, као и мутација АТМ, ЦДХ1, ЦХЕК2, МРЕ11А, МСХ6, НБН, ПАЛБ2, ПМС2, ПТЕН, РАД50, РАД51Ц, СЕЦ23Б и ТП53, с тим да се очекује да се ово подручје прошири драматично у блиској будућности.

Међутим, доступност ових тестова отвара многа питања. На пример, ко је можда наследни рак дојке и ко треба да се тестира? Шта треба учинити ако тестирате позитивно на један од ових гена?

У идеалном случају, свако тестирање треба вршити само уз водство и помоћ генетског саветника. Два су разлога за то.

Једна је да може бити поражавајуће сазнати да носите мутацију која може повећати ризик, а смернице некога ко је свестан препорученог управљања и скрининга су непроцењиве.

Као што је раније речено, неке мутације представљају висок ризик, а друге много мањи ризик. Неке мутације могу више забрињавати раније у животу (рецимо у двадесетим годинама), док друге можда неће захтевати рани скрининг. Генетски саветник може вам помоћи да научите шта се тренутно препоручује у вези са скринингом за вашу одређену мутацију, узимајући у обзир све друге факторе ризика које бисте могли имати.

Други разлог због којег је генетско саветовање толико важно је тај што можда имате значајан ризик од развоја рака дојке чак и ако су ваши тестови негативни. Још много тога треба научити, а генетски саветник вам може помоћи да погледате породичну историју да бисте утврдили да ли имате висок ризик упркос негативном тестирању и сходно томе планирате скрининг.

Генетско тестирање на рак дојке

Подршка наследном раку дојке

Баш као што је људима којима је дијагностикован рак дојке потребна подршка, онима који носе гене који повећавају ризик потребна је подршка. Срећом, постоје организације које се посебно фокусирају на подршку људима у овој ситуацији.

Једна организација, ФОРЦЕ, што је скраћеница од Суочавање са нашим ризиком од рака ојачаног, нуди линију за помоћ, таблу са порукама и информације за оне који се суочавају са наследним раком.

На располагању су и друге организације и заједнице подршке које помажу људима да се носе са одлукама које се односе на дијагнозу наследног карцинома дојке.

Термин „превивор“ сковао је ФОРЦЕ да би описао људе који преживе склоност ка раку дојке. Ако је ово ситуација са којом сте суочени, нисте сами, а помоћу хасхтага #превивор можете пронаћи многе друге на Твиттеру и другим друштвеним мрежама.

Реч од врло доброг

Може бити неодољиво сазнати о многим различитим мутацијама гена које повећавају ризик од рака дојке и даље од БРЦА мутација, али ове „друге“ мутације су од велике важности знајући да БРЦА мутације чине релативну мањину породичних карцинома дојке. Истовремено, наука која се бави наследним раком дојке још увек је у повојима и има још много тога да се научи. Ако сте забринути да бисте могли имати мутацију или сте научили да јесте, корисно је научити што више можете. Наследне организације за рак као што је ФОРЦЕ не могу вам пружити само додатне информације, већ вам могу помоћи да се повежете са другима који се суочавају са путовањем са сличним питањима и проблемима.